Патология гиппокампа при шизофрении стала привлекать особое внимание исследователей в течение последних двух десятилетий. Это связано прежде всего с прогрессом в развитии методов прижизненных исследований мозга (компьютерная, магнитно-резонансная томография и др.), позволяющих выявить нарушения структуры и функций гиппокампа в мозге пациентов с этим заболеванием. Кроме того, эти данные придали особую значимость результатам морфологических и нейрохимических исследований аутопсийного мозга, в которых были выявлены структурные и функциональные изменения в гиппокампе при шизофрении. Гиппокамп привлекает внимание исследователей также в связи с тем, что его структура и функциональная организация достаточно хорошо изучены, что позволяет приблизиться к установлению параллелей между клиническими проявлениями болезни и его патологией.

В настоящем обзоре изложены современные представления о структуре и функциях гиппокампа в аспекте изучения его роли в патогенезе шизофрении по данным литературы последних двух десятилетий.

Основные разделы обзора содержат результаты прижизненных структурных и функциональных исследований гиппокампа при шизофрении; данные нейрохимических работ, касающиеся преимущественно изменений глутамат- и ГАМК-ергических нейронов гиппокампа при шизофрении; анализ свидетельств нарушений синаптических контактов, включая результаты исследований синаптических маркеров и данные ультраструктурных исследований. Этим разделам предпосланы основные сведения об анатомии и физиологии гиппокампа.

Структура и основные функции гиппокампа

Гиппокамп входит в гиппокамповую формацию, включающую, помимо него, зубчатую фасцию, субикулум, пресубикулум и энторинальную кору, и является ключевой структурой лимбической системы мозга.

Собственно гиппокамп (или Аммонов рог) представляет собой плотную ленту клеток, тянущуюся в переднезаднем направлении вдоль медиальной стенки нижнего рога бокового желудочка мозга. Основные нервные клетки гиппокампа представлены пирамидными нейронами и полиморфными клетками, большинство из которых являются вставочными нейронами с отростками, не выходящими за пределы гиппокампа.

Слой, лежащий на вентрикулярной поверхности, alveus, состоит в основном из идущих в горизонтальном направлении миелинизированных аксонов пирамидных нейронов гиппокампа. Базальные дендриты и начальные сегменты аксонов находятся в stratum oriens. Далее следует слой пирамидных нейронов, а затем stratum radiatum, содержащий стволы апикальных дендритов, и stratum lacunosum-moleculare, где располагаются претерминальные и терминальные ветвления апикальных дендритов. Четкая организация цитоархитектоники гиппокампа сохраняется на всем его фронтокаудальном протяжении, что позволяет говорить о его ламинарной организации.

Особенности цитоархитектоники пирамидного слоя гиппокампа послужили основанием для его деления на 4 основных поля, ориентированных в медиолатеральном направлении и обозначаемые как СА1 - СА4. Основными полями собственно гиппокампа считаются поля СА1 и СА3. Поле СА1 отличается небольшими, плотно расположенными в 2 слоя пирамидными нейронами, клетки этого слоя в СА3 области имеют очень крупные размеры, расположены не так плотно. Апикальные дендриты пирамид СА1 идут на значительном расстоянии от клетки в виде единого ствола и не имеют крупных шипиковых выростов. Мощные апикальные дендриты пирамид СА3 области дают бифуркацию недалеко от клеточного тела и покрыты гигантскими шипиковыми выростами (thorny excrescences). Эти гигантские шипики пирамидных нейронов СА3 образуют синаптические контакты с аксонами гранулярных нейронов зубчатой фасции, мшистыми волокнами. Аксоны пирамидных нейронов СА3 дают так называемые коллатерали Шаффера, контактирующие с апикальными дендритами пирамид СА1. Упомянутые связи являются двумя основными ассоциативными путями гиппокампа, соединяющими воедино его основные элементы, и составляют так называемый трисинаптический путь. Как система мшистых волокон, так и основной афферентный вход зубчатой фасции (перфорантный путь) характеризуются строгой топической организацией [110]. Таким образом, гиппокамп можно представить как набор последовательных морфофункциональных сегментов, которые могут функционировать относительно независимо [2].

Ламинарная организация свойственна также терминальным полям афферентных входов и комиссуральных связей с контралатеральным гиппокампом [68]. Наиболее важные афферентные входы - от септума и энторинальной коры - заканчиваются в основном в СА3 области гиппокампа, тогда как пирамидные нейроны СА1 области получают афферентный вход непосредственно от энторинальной коры. Энторинальная кора в свою очередь получает афферентные входы от лимбической коры и полимодальных ассоциативных зон неокортекса. Были выявлены также прямые эфферентные связи от гиппокампа к височной области неокортекса и префронтальной коре [65]. Септум связан с гиппокампом двусторонними связями и является чрезвычайно важным релейным звеном на путях между гиппокампом и структурами ствола мозга и гипоталамуса [124]. Другие эфферентные пути гиппокампа направляются в основном в структуры лимбического круга. Таким образом, СА3-область гиппокампа является точкой конвергенции потоков информации от ассоциативной коры и филогенетически древних образований ствола мозга.

Основой функционирования нейронных ансамблей гиппокампа считают глутаматергическую нейромедиацию, поскольку и пирамидные нейроны, и гранулярные клетки зубчатой фасции являются глутаматергическими. Однако существенную роль в регуляции функциональной активности гиппокампа играют практически все известные нейротрансмиттерные системы. Важными модулирующими входами от септума являются ГАМК- и холинергические афференты [58]. СА3 область гиппокампа получает прямые входы от норадренергического голубого пятна и серотонинергических ядер шва [57]. Вход от ядер ретикулярной формации ствола мозга осуществляется опосредованно, через холинергические ядра переднего мозга [155].

Внутри гиппокампа тормозной контроль глутаматергических пирамидных нейронов осуществляют полиморфные вставочные нейроны, большинство из которых являются ГАМК-ергическими. Последние подразделяются на несколько подтипов по содержанию в них кальцийсвязывающих белков: парвальбумин-, калбиндин- и калретинин-содержащие интернейроны. Парвальбуминовые нейроны иннервируют преимущественно (но не исключительно) тела пирамидных нейронов [135]. Особый подкласс парвальбумин-содержащих нейронов, так называемые «канделябровидные клетки», иннервируют начальные сегменты аксонов пирамидных клеток гиппокампа [58]. Калбиндин-содержащие нейроны образуют синаптические контакты преимущественно на проксимальных апикальных дендритах пирамидных клеток [70]. Калретинин-содержащие интернейроны в основном специализируются на тормозном контроле других ГАМК-ергических нейронов [71].

Как уже говорилось, СА3 область занимает особое место в структурно-функциональной организации гиппокампа, так как именно на нейроны этой области гиппокампа поступают основные потоки информации от высших ассоциативных зон коры, а также от стволовых и подкорковых структур мозга. Функциональная организация нейронных ансамблей в СА3 области гиппокампа имеет ряд специфических особенностей. Пирамидные нейроны СА3 связаны друг с другом посредством множества возвратных связей, в результате чего каждый из них способен влиять на разряд множества других нейронов [83]. ГАМК-ергические интернейроны СА3 также получают возбуждающий глутаматергический вход от пирамидных нейронов этой области и от коллатералей мшистых волокон (аксонов гранулярных нейронов зубчатой фасции), иннервирующих апикальные дендриты пирамидных нейронов [3, 115]. Благодаря такой системе связей тормозные нейроны гиппокампа способны осуществлять как прямое, так и обратное торможение пирамидных нейронов. Эта сложно организованная сеть может контролировать пирамидные нейроны и обеспечивать временную структуру, необходимую для координации активности нейрональных ансамблей гиппокампа. Поскольку тормозные интернейроны модулируют как афферентные входы, так и эфферентную активность и возбудимость пирамидных глутаматергических нейронов [58], они способны синхронизировать большие клеточные популяции [28]. Считают, что, будучи основной мишенью подкорковых путей, именно тормозные интернейроны способны осуществлять мотивационный, эмоциональный и автономный контроль активности гиппокампа [57, 58]. Тормозной контроль активности глутаматергических пирамидных нейронов является также основой процессов приобретения и воспроизведения памяти [154].

Исключительная роль гиппокампа в процессах памяти и обучения у человека и животных в настоящее время является доказанным фактом во многом благодаря работам отечественных исследователей [2]. После появления таких методов, как регистрация электрической активности единичных нейронов, локальных микроразрушений и т.д., стало возможным исследование роли отдельных областей и даже отдельных типов нейронов гиппокампа в процессах приобретения, хранения и воспроизведения памяти [91, 101]. Суммируя данные многочисленных клинических наблюдений за пациентами с разрушенным гиппокампом, О.С. Виноградова [2] пришла к заключению, что разрушение гиппокампа приводит к нарушениям так называемого общего (надмодального) фактора памяти.

Для понимания роли гиппокампа в деятельности мозга важно подчеркнуть, что гиппокамп имеет мощные связи с ассоциативной корой [65, 120]. Неокортикально-лимбические проекции от отдельных сенсорных областей коры дублируются связями от высших областей конвергенции всех модальностей (нижнетеменная область и верхняя часть верхней височной извилины в задней части полушарий, а также фронтоорбитальная кора, аркуатная борозда и лобные полюса в передней их части). Считают, что задние ассоциативные и конвергентные области связаны с гнозисом, т.е. «объективным» приемом внешней информации, ее обработкой и хранением [2], тогда как префронтальные области - не только с праксисом, но и с субъективным отношением к внешней информации, к собственным действиям и их результатам. Такая двусторонняя связь этих областей с лимбической системой необходима для нормального функционирования системы фиксации нового опыта и воспроизведения старого [2].

Таким образом, гиппокамп является структурой, играющей большую роль в осуществлении когнитивных функций. В связи с этим он привлекает внимание исследователей в случаях развития когнитивного дефицита, прежде всего при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях [1], а также при развитии такого дефицита при эндогенных психозах, в том числе при шизофрении.

Нейроанатомия гиппокампа при шизофрении

Уменьшение размера гиппокампа при шизофрении было установлено при исследовании аутопсийного мозга целым рядом авторов [26, 53, 86] в 80-х годах, хотя другим исследователям эти данные подтвердить не удалось [75, 156]. Это может быть связано с тем, что уменьшение объема гиппокампа в абсолютном выражении весьма невелико [116] и подвержено влиянию клинических и демографических факторов.

Данные, касающиеся количества глутаматергических пирамидных нейронов и цитоархитектоники гиппокампа при шизофрении, также достаточно противоречивы, что нашло отражение в обзоре D. Weinberger [159]. С одной стороны, было выявлено как снижение численной плотности пирамидных нейронов в гиппокампе при шизофрении, так и ее локальное увеличение, с другой - такого рода достоверных изменений найдено не было. В некоторых публикациях описана дезориентация пирамидных нейронов в некоторых областях гиппокампа при шизофрении, что не было подтверждено другими исследователями. Данные об уменьшении размеров тел пирамидных нейронов в гиппокампе, полученные рядом исследователей, также не нашли подтверждения в последующих работах. Причиной подобных противоречий, помимо указанных выше, могут быть также погрешности в методическом подходе. Речь идет об отсутствии в количественных исследованиях стереологического подхода, позволяющего избежать искажений результатов, связанных с влиянием на исследуемые параметры толщины срезов, размеров и распределения исследуемых клеток и т.п. [80]. Исследования последних лет, выполненные с использованием стереологических методов на больших группах больных шизофренией и психически здоровых людей, показали не только отсутствие изменений в размерах и числе пирамидных нейронов гиппокампа, но и в объеме гиппокампа или его областей [79, 156].

Тем не менее благодаря использованию метода Гольджи удалось выявить снижение численной плотности шипиков и нарушение арборизации дендритного дерева пирамидных нейронов субикулума [127] и гранулярных нейронов зубчатой фасции [97, 134]. Иммуноцитохимические исследования с использованием антител к специфическому маркеру дендритов - связанному с микротрубочками белку 2 (МАР2) и субъединицам каинатных рецепторов GluR5,6,7 подтвердили эти находки [17, 36]. Хотя данные об иммунореактивности и экспрессии мРНК для маркера дендритов МАР2 достаточно противоречивы [36, 100], эти находки в совокупности с результатами классических нейроморфологических исследований свидетельствуют о существенной редукции дендритного дерева пирамидных нейронов гиппокампа при шизофрении. Значение этого факта определяется тем, что, как известно, объем отростков тесно связан с размерами тела нейрона [52]. Поэтому вопрос о снижении размеров пирамидных нейронов гиппокампа при шизофрении нельзя считать окончательно решенным.

Что касается тормозных ГАМК-ергических интернейронов, которые, наряду с пирамидными нейронами, являются наиболее многочисленными в гиппокампе, снижение их числа при шизофрении было впервые обнаружено в СА2 области гиппокампа с использованием нейрогистологических методик F. Benes и соавт. [14, 16]. В дальнейшем эти данные были подтверждены методами иммуцитохимии и гибридизации in situ. По данным S. Heckers и соавт. [78], плотность нейронов, содержащих мРНК двух изоформ основного фермента синтеза ГАМК-глутаматдекарбоксилазы (изоформа 65 килодальтон - ГД65 и изоформа 67 килодальтон - ГД67) была снижена в гиппокампе при шизофрении в среднем на 10%, при этом экспрессия мРНК для обеих изоформ фермента не изменялась. Однако другими авторами выявлено существенное снижение как экспрессии, так и содержания белка ГД67- (но не ГД65-) изоформы фермента в гиппокампе при шизофрении [81]. При интерпретации этих данных следует принимать во внимание, что авторами соответствующих работ не было выявлено влияния нейролептической терапии на экспрессию ГД.

Установлено также, что в гиппокампе при шизофрении снижается число интернейронов, содержащих парвальбумин (но не калретинин) [166]. Как упоминалось выше, парвальбумин-содержащие нейроны представляют собой особый подкласс тормозных интернейронов, иннервирующих тела пирамидных нейронов и начальные сегменты их аксонов. Следует подчеркнуть, что дефицит интернейронов, включая парвальбуминовые, при шизофрении не является феноменом, присущим лишь гиппокампу, он выявлен также в префронтальной коре [122]. С другой стороны, на результаты иммуноцитохимического определения количества парвальбумин-иммунореактивных нейронов может оказывать существенное влияние уровень экспрессии антигена. При шизофрении в гиппокампе было показано снижение экспрессии парвальбумина [82]. Хотя использование гистологических методов позволило выявить при шизофрении снижение числа тормозных интернейронов только в СА2 области гиппокампа, однако это противоречие может объясняться тем, что парвальбуминовые нейроны составляют лишь часть популяции интернейронов гиппокампа. В связи с этим необходимо отметить, что имеет место снижение экспрессии не только парвальбумина, но и калбиндина, преимущественно в СА2 области гиппокампа [82]. Хотя и не удалось выявить при шизофрении снижения численной плотности калбиндин-иммунореактивных нейронов в гиппокампе, эти данные согласуются с описанным ранее селективным дефицитом интернейронов в СА2 области гиппокампа [16].

К сожалению, данные о влиянии антипсихотических препаратов на морфологию и число пирамидных нейронов в гиппокампе отсутствуют. Было установлено, что экспрессия дендритного маркера МАР2 в гиппокампе экспериментальных животных возрастает при введении нейролептиков [99]. Экспериментальные исследования возможного влияния антипсихотической терапии на количество и размеры ГАМК-ергических нейронов в гиппокампе или его отдельных секторах не выявили изменений перечисленных параметров в ответ на 3-недельное введение галоперидола или оланзапина [29].

Таким образом, данные нейроанатомических (гистологических) исследований гиппокампа при шизофрении свидетельствуют скорее о количественных изменениях цитоархитектонических параметров, не отражающихся в общей гистологической картине структуры. Существенных изменений общего числа нейронов гиппокампа при шизофрении не обнаружено, за исключением одной из субпопуляций ГАМК-ергических интернейронов. Однако приведенные данные о редукции дендритного дерева пирамидных нейронов гиппокампа предполагают нарушения при шизофрении межнейрональных связей, что является, по мнению ряда авторов, основной составляющей патологии гиппокампа при этом заболевании [72, 159].

Прижизненные исследования гиппокампа при шизофрении

Существуют многочисленные исследования гиппокампа при шизофрении, которые были выполнены с использованием современных методов компьютерной рентгеновской и магнитно-резонансной (MPТ) томографии. Полученные данные свидетельствуют об уменьшении объема этой структуры у больных шизофренией по сравнению со здоровыми людьми [39, 164]. Чувствительные современные методы многомерного картирования мозга позволили выявить, что в некоторых случаях при отсутствии изменений объема имеется деформация гиппокампа, выражающаяся в уменьшении кривизны его заднего отдела [38, 103].

Важно подчеркнуть, что как редукция объема гиппокампа, так и изменения его формы наблюдались у впервые заболевших и не получавших антипсихотической терапии пациентов, а также у их психически здоровых родственников [38, 142, 147]. Это свидетельствует о том, что отмеченные изменения не привнесены болезнью или терапией, а, вероятнее всего, являются важной особенностью мозга при шизофрении. В пользу такой интерпретации говорит наличие общих морфологических особенностей гиппокампа (уменьшение объема) при шизофрении и шизоаффективных расстройствах [141]. Некоторые авторы [133, 141] предполагают, что уменьшение объема гиппокампа при шизофрении может быть основой предрасположения к развитию данного заболевания.

Некоторым авторам, однако, не удалось обнаружить уменьшения объема гиппокампа при шизофрении [88, 152]. Естественно, что отмеченные противоречия обусловили попытки выявить их возможные причины. Это сделали, в частности, М. Nelson и соавт. [116] на основе анализа большого числа работ, опубликованных до 1998 г. Они пришли к выводу, что постоянный, хотя и небольшой (в среднем на 5%) дефицит объема гиппокампа является достаточно характерным для шизофрении признаком, основной же причиной противоречий является применение неадекватных статистических методов, особенно в тех случаях, когда малая амплитуда изменений сочетается со значительной индивидуальной вариабельностью. Другие исследователи [12, 25] полагают, что причиной противоречий может быть клиническая гетерогенность самой шизофрении и соответственно различия в выборках больных. Более того, некоторые авторы отметили связь уменьшения объема гиппокампа и некоторых психопатологических феноменов - расстройств мышления и слуховых галлюцинаций [136]. Кроме того, имеющиеся данные не позволяют однозначно заключить, прогрессирует ли редукция гиппокампа с увеличением длительности заболевания [160]. Обращено внимание на то, что атипичные нейролептики (оланзапин) способны вызывать увеличение височной доли мозга, маскируя тем самым уменьшение размеров гиппокампа [105].

Особый интерес представляют прижизненные изменения функции гиппокампа при шизофрении. Соответствующие данные были получены с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) с картированием и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с регистрацией регионального мозгового кровотока.

При МРС удалось выявить дисфункцию глутаматергических нейронов гиппокампа при шизофрении in vivo, на что указывает снижение содержания в нем N-ацетиласпартата (NAA), в том числе и у пациентов, не получавших нейролептической терапии [23, 41, 111]. Известно, что NAA является нейрональным маркером, служащим индикатором как дефицита глутаматергических нейронов, так и их дисфункции. Однако снижение сигнала NAA в гиппокампе при шизофрении является скорее результатом дисфункции глутаматергических нейронов, чем их дефицита, поскольку эти изменения выявлялись и в отсутствие изменений объема гиппокампа [42] и не сопровождались изменениями сигнала холина, индикатора состояния клеточных мембран [41, 157]. Экспериментальные исследования подтверждают, что подавление интенсивности NAA-сигнала может коррелировать прямо со снижением функциональной активности глутаматергических нейронов даже в отсутствие их дефицита [19]. Выраженность подавления NAA-сигнала в гиппокампе при шизофрении, по данным ряда авторов, положительно коррелирует как с тяжестью позитивной симптоматики (бред, галлюцинации и т.п.) [59, 144], так и с выраженностью нарушений памяти и внимания [76].

При ПЭТ исследованиях было показано, что снижение кровотока в гиппокампе у пациентов, не получавших нейролептической терапии в течение 2-3 нед, также коррелирует с выраженностью позитивной симптоматики [95]. Ранее было также показано подавление вовлечения гиппокампа в осуществление задач, связанных с вербальной памятью [94, 162, 163]. Такой специфический когнитивный дефицит авторы связывают с проявлениями психоза, такими как слуховые галлюцинации и дезорганизованная речь. Однако сравнение групп пациентов, разделенных по наличию или отсутствию у них выраженного психического дефекта, выявило сходное подавление активации гиппокампа при решении задач, связанных с воспроизведением новых слов [77]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что нарушения функционирования гиппокампа при шизофрении, связанные с осуществлением когнитивных процессов, могут быть универсальными и лежать в основе широкого спектра симптомов рассматриваемого заболевания.

Остается неясным, могут ли изменения структуры гиппокампа, выявленные при посмертных исследованиях, быть причиной нарушений объема и формы гиппокампа, наблюдаемых на уровне МРТ. Очевидно, эта связь может быть и не прямой. В ставших уже классическими работах R. Sapolsky и соавт. [128] показано, что воздействие хронического стресса на приматов вызывает выраженные изменения цитоархитектоники гиппокампа, связанные с потерей нейронов и глиозом, но не сопровождается значимыми прижизненными изменениями объема гиппокампа. С другой стороны, показано, что уменьшение объема гиппокампа характерно для болезни Альцгеймера, сопровождающейся выраженными нейродегенеративными изменениями в нем [8, 84]. Однако при других психических заболеваниях, сопровождающихся, подобно шизофрении, минимальными цитоархитектоническими нарушениями в гиппокампе, прижизненные МРТ исследования показывают различную направленность изменений объема этой структуры. Так, при маниакально-депрессивном психозе объем гиппокампа увеличивался или не изменялся [24], тогда как при депрессии показано уменьшение объема гиппокампа, часто зависящее от возраста начала заболевания [107]. При шизофрении определенное влияние на прижизненную редукцию гиппокампа могут оказывать имеющиеся у части больных нейроэндокринные нарушения, связанные с полидипсией и гипонатриемией [64].

Таким образом, данные прижизненных исследований свидетельствуют, что уменьшение объема и/или изменение формы гиппокампа, а также нарушение его функциональной активности могут быть важной особенностью мозга при шизофрении. Хотя выраженность структурных и функциональных нарушений гиппокампа сопряжена главным образом с преобладающей, преимущественно позитивной симптоматикой, в основе этой взаимосвязи может лежать нарушение определяемых гиппокампом когнитивных функций. Поэтому остановимся на них более подробно.

Роль гиппокампа в нарушении когнитивных функций при шизофрении

Что касается нарушения когнитивных процессов при шизофрении, то они во многом определяют функционирование больных в постпсихотическом периоде, выступая на первый план в картине заболевания после исчезновения психотической симптоматики. С тяжестью когнитивных расстройств при шизофрении связаны не только нарушения профессиональной и социальной адаптации больных, но и исход болезни в целом [94, 113]. Признаки когнитивного дефицита при шизофрении иногда отмечаются в продромальном периоде и во время первого эпизода болезни [20, 137]. Исследования, выполненные на больших выборках пациентов, показали, что нарушения когнитивных функций могут лежать в основе многих клинических проявлений заболевания, включая как негативную, так и позитивную симптоматику [7, 22, 74].

Одним из важных звеньев когнитивных нарушений при шизофрении принято считать дефицит рабочей памяти [87, 137]. Рабочая память представляет собой механизм, способный временно удерживать информацию «on line» после завершения сенсорного ввода, с тем, чтобы в дальнейшем использовать ее для решения или планирования соответствующего действия и, таким образом, является центральным звеном, связывающим сенсорную репрезентацию и «исполнительные функции» [10]. Нейрофизиологические исследования, выполненные как на группах здоровых, так и на больных шизофренией, позволили получить доказательства роли гиппокампа в механизмах рабочей памяти и их нарушениях при шизофрении [90, 162, 163].

Другой важной областью когнитивных расстройств у пациентов являются нарушения внимания, для тестирования которых используют феномен латентного торможения [34, 109, 125], одним из субстратов осуществления которого является гиппокамп [27, 60]. Латентное торможение представляет собой подавление обучения в ответ на стимул, ранее предъявлявшийся без подкрепления (по сравнению с обучением в ответ на новые или ранее подкрепленные стимулы).

Этот механизм обеспечивает избирательность внимания через предпочтительную обработку новых стимулов, по сравнению с ранее не подкрепленными и, следовательно, не значимыми. Подавление латентного торможения при шизофрении связывают с развитием позитивной симптоматики, тогда как усиление латентного торможения характерно для пациентов, в клинической картине заболевания у которых преобладают негативные симптомы [34, 109, 125]. Считается, что именно аномально устойчивое латентное торможение, связанное с негативной симптоматикой у пациентов, зависит от целостности гиппокампа [161].

Важной нейробиологической константой является также недостаточное подавление избыточной сенсорной информации, называемое дефицитом сенсорного фильтра («sensory gating») при шизофрении [5, 44, 148]. Существуют многочисленные экспериментальные доказательства участия гиппокампа в осуществлении процессинга сенсорной информации в мозге животных и человека [13, 69]. Дефицит сенсорного фильтра отражает утрату способности мозга подавлять незначимые информационные импульсы, что может приводить к изменению перцепции окружающего и, возможно, к галлюцинациям и бреду [5]. С другой стороны, теоретически механизм сенсорного фильтра может обеспечивать оптимальное обучение, так как минимизирует формирование случайных ассоциаций с внешними сенсорными стимулами [5]. Таким образом, нарушения сенсорного фильтра могут быть связаны и с когнитивными нарушениями при шизофрении.

Следует отметить, что важным направлением современных исследований является изучение роли взаимодействия гиппокампа с префронтальной [102, 141] и теменной [67] корой в механизмах рабочей памяти и процессинга сенсорной информации. У пациентов, страдающих шизофренией, выявлен очевидный дисбаланс между активацией гиппокампа и префронтальной коры при решении задач, связанных с вербальной памятью, по сравнению с аналогичными процессами, происходящими в мозге здоровых людей [162, 163]. Роль нарушений взаимодействия гиппокампа с ассоциативной корой в развитии психической патологии при шизофрении может быть определяющей, и это взаимодействие осуществляется прежде всего на уровне нейротрансмиссии.

Глутаматергическая и ГАМК-ергическая нейромедиация в гиппокампе при шизофрении

Выше уже говорилось о том, что глутаматергические пирамидные нейроны и ГАМК-ергические вставочные нейроны составляют основу нейронного ансамбля гиппокампа. Их взаимодействие в связи с этим привлекает особое внимание исследователей, тем более что представления о нарушении глутаматергической нейромедиации лежат в основе одной из ведущих гипотез патогенеза шизофрении. Нельзя не учитывать и того, что рецепторы глутамата и сам глутамат играют важную роль в регуляции миграции нейронов, в развитии их отростков и синаптогенезе; их дисфункция может быть важным фактором, определяющим нарушения развития нейронов и их связей, а это касается другой гипотезы рассматриваемого заболевания - гипотезы нарушения развития мозга при шизофрении [104, 160].

Глутаматергическая нейромедиация в гиппокампе при шизофрении исследовалась до сих пор преимущественно с точки зрения содержания в гиппокампе и экспрессии рецепторов глутамата. Исследования активности ферментов обмена глутамата в гиппокампе при шизофрении весьма немногочисленны и касаются преимущественно астроцитарных ферментов, которые, как известно, играют важную роль в обмене глутамата в мозге. Посмертные исследования выявили снижение активности глутаматкарбоксипептидазы II, астроцитарного фермента, расщепляющего N-ацетил-аспартил глутамат (NAAГ) на глутамат и N-ацетил-аспартат (NAA) в гиппокампе при шизофрении [153]. Снижение активности фермента сопровождается снижением концентрации глутамата и увеличением концентрации NAAГ. Однако исследования экспрессии этого фермента с использованием гибридизации in situ показали, что экспрессия мРНК глутаматкарбоксипептидазы II повышена существенно в СА3 области гиппокампа [62]. Такая региональная специфичность рассматривается авторами как механизм компенсации пониженной активности глутаматкарбоксипептидазы II в такой функционально значимой области гиппокампа, как СА3.

Применение количественных радиолигандных методов для исследования плотности связывания глутаматных рецепторов в гиппокампе при шизофрении дало достаточно противоречивые результаты. Ионотропные рецепторы, наиболее часто привлекающие внимание исследователей шизофрении, включают 3 основных подтипа в соответствии с их основными лигандами: NMDA - (N-methyl-D-aspartic acid), AMPA - (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) и каинат-связывающие рецепторы. Подробно результаты количественных радиолигандных исследований, проводившихся в 90-х годах, изложены в обзоре P. Harrison и S. Eastwood [72]. Пониженный уровень связывания каинат- и АМРА-зависимых глутаматных рецепторов в гиппокампе при шизофрении, обнаруженный в относительно ранних работах, не был подтвержден другими исследователями. Данные, касающиеся плотности связывания рецепторов NMDA-типа в гиппокампе, также оказались противоречивыми: снижение плотности связывания, найденное некоторыми авторами при шизофрении, не нашло подтверждения в других работах. Однако по некоторым данным, изменения отличались региональной специфичностью и были выявлены при шизофрении преимущественно в СА3 области гиппокампа [40, 89].

Существенный прогресс был достигнут благодаря использованию метода гибридизации in situ, позволившему исследовать экспрессию мРНК для белков субъединиц рецепторов. При шизофрении снижение уровня экспрессии мРНК субъединиц АМРА и каинатных рецепторов в большинстве областей гиппокампа показано рядом авторов [61, 117]. Региональный анализ экспрессии некоторых субъединиц АМРА и каинатных рецепторов (GluR2, KA2 и GluR6) позволил выявить избирательное снижение в СА3-области гиппокампа [47, 123]. Показано также пониженное содержание соответствующих белков некоторых субъединиц АМРА-рецепторов [48] и подавление иммунореактивности для GluR5,6,7 субъединиц каинатных рецепторов на дендритах пирамидных нейронов гиппокампа [17]. Что касается NMDA-рецепторов, использование гибридизации in situ позволило выявить, что уровень мРНК NR1-субъединицы рецептора понижен, тогда как уровень мРНК для NR2B-субъединицы повышен в ряде областей гиппокампа [61]. Более того, было установлено, что высокий уровень мРНК для NR2B-субъединицы обеспечивает высокий уровень соответствующего белка в гиппокампе [121]. Снижение уровня мРНК для NR1-субъединицы NMDA-рецепторов, причем преимущественно в зубчатой фасции и СА3 области гиппокампа, в дальнейшем было подтверждено и другими исследователями [98]. С другой стороны, при использовании методов авторадиографии и иммуногистохимии изменений уровня белка NR1-субъединицы в гиппокампе при шизофрении выявлено не было [149, 151]. Поскольку NMDA-рецепторы, локализованные на пирамидных нейронах гиппокампа, состоят преимущественно из NR1-, NR2A- и NR2В-субъединиц [63], описанные выше диспропорции в экспрессии мРНК для субъединиц NMDA-peцептopoв в гиппокампе могут означать, что состав этих рецепторов, локализующихся на пирамидных нейронах, может быть аномальным при шизофрении, что и приводит к нарушениям NMDА-зависимой синаптической передачи.

Другая линия свидетельств дисфункции NMDA-рецепторов гиппокампа при шизофрении связана с изменениями содержания глицина и D-серина, эндогенных агонистов глицинчувствительного сайта этих рецепторов, а также активности и экспрессии ферментов их метаболизма. Показано, что в гиппокампе больных шизофренией экспрессия серинрацемазы (астроцитарный фермент, участвующий в синтезе D-серина) значительно повышена [139].

Что касается метаботропных рецепторов глутамата, то они мало исследованы в связи с патологией гиппокампа при шизофрении. Хотя в одной из работ были выявлены существенные различия в частотном распределении аллелей для одного из подтипов метаботропных рецепторов [43], при изучении экспрессии соответствующих генов существенных изменений в гиппокампе при шизофрении обнаружено не было [119].

Известно, что важную роль в осуществлении синаптической передачи играют транспортеры нейромедиаторов. Снижение содержания пресинаптического везикулярного транспортера глутамата в гиппокампе пациентов было установлено К. Sawada и соавт. [129], а S. Eastwood и P. Harrison [50] выявили снижение его экспрессии.

Данные о нарушениях при шизофрении ГАМК-ергической нейромедиации в гиппокампе получены в основном с использованием количественных радиолигандных методов. В работах F. Benes и соавт. [15, 18] было показано достоверное увеличение плотности связывания ГАМК_А-рецепторов, наиболее выраженное в СА3 и СА4 областях гиппокампа, а также в субикулуме, пресубикулуме и гранулярном слое зубчатой фасции. При этом в СА3 области гиппокампа связывание ГАМК_А-рецепторов не изменялось на пирамидных нейронах, но возрастало троекратно на интернейронах в гиппокампе пациентов по сравнению с контролем. По мнению авторов, это приводит к нарушению регуляции тормозного контроля в СА3 области гиппокампа и к усилению тормозных влияний на пирамидные клетки, что в итоге вызывает нарушения нейромедиации вдоль всего трисинаптического пути. Обратная направленность изменений характерна для распределения ГАМК_B-рецепторов: интенсивность метки существенно снижалась при шизофрении на пирамидных нейронах гиппокампа и гранулярных нейронах зубчатой фасции, но не на интернейронах в гиппокампе [114].

Исследования численной плотности глютаматдекарбоксилаза 65 (ГД65)-иммунореактивных синаптических терминалей, проведенные M. Todtenkopf и F. Benes [150], позволили выявить избирательное снижение числа терминалей в СА3 и СА4 областях гиппокампа у больных шизофренией, не получавших нейролептической терапии. На другой выборке пациентов этими же авторами [150] было обнаружено существенное повышение числа ГД65-иммунореактивных синаптических терминалей, прямо коррелирующее с нейролептической нагрузкой, оцененной с помощью хлорпромазинового эквивалента. Эти данные позволяют предположить, что терапевтическая эффективность нейролептиков связана отчасти и со спроутингом (разрастанием) ГД65-иммунореактивных аксонных терминалей, число которых изначально у пациентов снижено. Как следствие этого процесса возможно образование новых синаптических контактов.

Важно отметить, что при экспериментальных исследованиях влияния нейролептиков на плотность связывания и экспрессию глутаматных и ГАМК-рецепторов в гиппокампе были выявлены изменения, противоположные тем, которые обнаружены при шизофрении. Так, было установлено, что введение оланзапина вызывает повышение уровня мРНК G1uR-B- и GluR-С-субъединиц АМРА-рецепторов [146]. Плотность связывания каинатных рецепторов также возрастала [130], а экспрессия NR2A-субъединицы NMDA-рецепторов снижалась в гиппокампе экспериментальных животных под воздействием как оланзапина, так и галоперидола [131]. Однако по данным других авторов, плотность связывания меченных лигандов NMDA-, но не каитными рецепторами, снижалась под воздействием оланзапина и рисперидона в гиппокампе крыс [145]. Было показано также, что нейролептики вызывают возрастание в гиппокампе экспрессии ГД67 [106]. Установлено, что атипичные нейролептики (оланзапин и клозапин), но не типичные нейролептики (галоперидол и хлорпромазин), способны существенно снижать плотность связывания ГАМК_А-рецепторов в гиппокампе крыс [55]. При этом клозапин избирательно блокирует фракцию ГАМК_А-рецепторов, локализованных преимущественно на ГАМК-ергических интернейронах [138].

Таким образом, нарушения при шизофрении глутамат- и ГАМК-ергической нейромедиации в гиппокампе в основном не связаны с эффектами нейролептиков, хотя последние способны вызывать изменения многих из упомянутых параметров, причем противоположные тем, которые описаны в гиппокампе при шизофрении. Это может быть одной из причин противоречивости результатов исследований рецепторов глутамата и ГАМК в гиппокампе при шизофрении. Другой возможной причиной этого может быть выраженная региональная специфичность нарушений, причем наиболее часто изменения выявляются в СА3 области гиппокампа.

Представления о нарушении взаимодействия глутамат- и ГАМК-ергической нейромедиаторных систем мозга, в том числе в гиппокампе, легли в основу глутаматергической гипотезы шизофрении.

Глутаматергическая гипотеза шизофрении

Существо этой гипотезы сводится к тому, что дисфункция глутаматергической системы мозга может быть ведущим звеном в патогенезе шизофрении. Она основана на том, что введение животным антагонистов NMDA-зависимых глутаматных рецепторов (фенциклидин, кетамин и т.п.) является одной из самых распространенных и адекватных моделей шизофрении. Антагонисты NMDA-рецепторов вызывают поведенческие нарушения у человека, весьма сходные с клиническими проявлениями шизофрении [54]. Помимо бреда и галлюцинаций, хроническое введение фенциклидина способно приводить к развитию стойких негативных симптомов, напоминающих таковые при шизофрении [35]. Относительно низкие дозы фенциклидина могут вызывать специфические нарушения памяти без проявлений психоза [54]. При хроническом же воздействии NMDА-антагонистов развивается когнитивный дефицит, весьма сходный с шизофреническим [35].

Введение фенциклидина животным приводит к нарушению гиппокамп-зависимых форм обучения [85, 112], повреждает гиппокамп-зависимый сенсорный процессинг [11], а также память, в том числе кратковременную [132]. В экспериментальных исследованиях были получены прямые доказательства того, что устойчивые нарушения поведения у животных, вызываемые фенциклидином, прямо связаны с дисфункцией глутаматных NMDА-рецепторов в гиппокампе [51]. Кроме того, имеются данные, позволяющие утверждать, что нарушения ГАМК-зависимой нейромедиации также ответственны за эффекты фенциклидина [33]. В СА3 области гиппокампа крыс обнаружено существенное снижение числа парвальбуминовых ГАМК-ергических нейронов в результате воздействия фенциклидина [132]. Потеря парвальбуминовых нейронов у этих животных сопровождалась нарушениями кратковременной памяти. Считают, что действие фенциклидина на ГАМК-ергические нейроны гиппокампа может быть опосредовано рецепторами глутамата, локализованными на этих нейронах [115].

В развитии рассматриваемой гипотезы в настоящее время большую роль играют исследования патологии синаптических контактов.

Синаптические маркеры

Описанные выше изменения при шизофрении основных нейротрансмиттерных систем в гиппокампе предполагают патологию соответствующих синаптических контактов при этом заболевании. Однако синаптические связи гиппокампа в мозге пациентов исследовались до сих пор практически исключительно с точки зрения содержания и экспрессии синаптических белков.

Большинство таких исследований было сосредоточено на белках - маркерах пресинаптических терминалей. Так, для синаптофизина, присутствующего в подавляющем большинстве известных синаптических контактов, показано небольшое снижение содержания и экспрессии соответствующей мРНК в гиппокампе при шизофрении [30, 46, 158], хотя эти данные некоторым авторам подтвердить не удалось [165]. И в этом случае важной причиной указанного противоречия может быть региональная специфичность изменений экспрессии синаптофизина, так как ряду авторов удалось показать, что наибольшая амплитуда изменений при шизофрении наблюдается в СА3 области гиппокампа и зубчатой фасции, тогда как в СА1 изменения практически отсутствуют [30, 46].

Для комплексина II, пресинаптического белка, экспрессируемого преимущественно возбуждающими нейронами, показано значительно более выраженное снижение иммунореактивности и экспрессии мРНК в гиппокампе пациентов [50, 129]. K. Talbot и соавт. [143] показали снижение иммунореактивности дисбиндина I в пресинаптических терминалях, принадлежащих терминальным полям внутренних глутаматергических афферентов, в том числе пирамидных нейронов СА3. Эти данные представляют особый интерес, так как считается, что дисбиндин I в норме ассоциируется с дистрофиновым комплексом, локализующимся в постсинаптических уплотнениях [143]. В пресинаптических терминалях мшистых волокон зубчатой фасции, образующих синаптические контакты на проксимальных дендритах СА3 пирамидных нейронов, выявлено одновременное снижение синапсина I (белок, связанный с мембранами синаптических пузырьков) и хромогранина (маркер крупных пузырьков с плотным ядром) в гиппокампе при шизофрении [118]. Снижение уровня синаптосомального белка SNAP-25 (synaptosomal associated protein 25 kDa) в гиппокампе больных шизофренией также свидетельствует о важной роли пресинаптического компонента в молекулярной патологии гиппокампа [149].

Хотя есть все основания предполагать также и изменения экспрессии постсинаптических маркеров, имеющиеся данные немногочисленны. С помощью метода гибридизации in situ было показано снижение экспрессии мРНК спинофилина в гиппокампе пациентов [100], при этом изменения выявлены преимущественно в СА3 и СА4 (но не СА1) областях гиппокампа. Спинофилин является белком дендритных шипиков и играет важную роль в их морфологических перестройках и соответственно пластичности [56]. Поскольку считается, что большинство глутаматергических синапсов оканчивается на дендритных шипиках и большинство аксошипиковых контактов - глутаматергические, приведенные выше данные свидетельствуют, что именно глутаматергическая нейромедиация в гиппокампе страдает при шизофрении в первую очередь. Особый вес этим данным придают результаты гистологических исследований, показавших снижение при шизофрении численной плотности шипиков на дендритах пирамидных нейронов гиппокампа [127].

Мало исследованы синаптические маркеры ГАМК-ергических синаптических контактов. Показано, что абсолютные величины и соотношение комплексин II/комплексин I (пресинаптические маркеры соответственно глутаматергических и ГАМК-ергических синапсов) существенно снижены в гиппокампе больных шизофренией [129]. Тяжесть этих изменений коррелировала, по данным авторов, с тяжестью когнитивных расстройств у пациентов (оцененных по историям болезни). Снижение содержания комплексинов, по данным этих авторов, сопровождалось также пониженным содержанием пресинаптических везикулярных переносчиков для ГАМК и глутамата.

Исследования содержания и экспрессии GAP-43 (growth-associated protein-43), известного как индикатор синаптической пластичности, критичный для формирования адекватных нейрональных связей, позволили также выявить существенный его дефицит в гиппокампе при шизофрении [30, 49], что не было, однако, подтверждено другими авторами [158].

Экспериментальные исследования влияния нейролептической терапии на экспрессию синаптических маркеров в гиппокампе животных показали отсутствие изменений в содержании синаптофизина, GAP-43, а также экспрессии соответствующих мРНК под влиянием галоперидола, клозапина и оланзапина [46]. Оланзапин также не вызывал изменений экспрессии спинофилина, но увеличивал уровень экспрессии дендритного маркера МАР2 в гиппокампе экспериментальных животных [99].

Таким образом, исследования как синаптических маркеров, так и рецепторов глутамата и ГАМК в гиппокампе при шизофрении свидетельствуют о нарушении межнейрональных связей. Изменения экспрессии как синаптических маркеров, так и рецепторов, в основном не связаны с антипсихотической терапией и обладают определенной региональной специфичностью с локализацией преимущественно в СА3 области гиппокампа. Причины изменений экспрессии рецепторов и синаптических маркеров при шизофрении остаются неизвестными. Однако важно подчеркнуть, что по некоторым данным эти нарушения в гиппокампе могут прогрессировать в течение болезни, так как выявлены негативные корреляции параметров с возрастом при шизофрении, но не у здоровых людей [46, 47, 73]. Напротив, результаты некоторых исследований свидетельствуют, что даже на поздней стадии болезни Альцгеймера, несмотря на существенную потерю нейронов, наблюдается относительно сохранный уровень экспрессии многих субъединиц рецепторов глутамата и ГАМК [9, 126], что расценивается авторами как результат компенсаторной гиперэкспрессии этих белков оставшимися нейронами.

Несмотря на очевидные свидетельства нарушений синаптической передачи, известны лишь единичные исследования, касающиеся изменений синаптической ультраструктуры и синаптоархитектоники в гиппокампе при шизофрении. Это приведенные выше результаты исследования численной плотности ГД65-иммунореактивных синаптических терминалей в гиппокампе при шизофрении [150], а также работы по определению площади проекции мшистых волокон в СА3 области гиппокампа (Timm's-метод, светооптический уровень). Снижение плотности мшистого входа, выявленное в одном из таких исследований [66], не было подтверждено другими авторами [4, 45]. Тем не менее эти данные свидетельствуют, что синаптический вход от мшистых волокон на пирамидные нейроны СА3 области гиппокампа может быть изменен. Н.С. Коломеец и соавт. [92, 93] было предпринято ультраструктурное морфометрическое исследование синаптических контактов между терминалями мшистых волокон (аксоны гранулярных нейронов зубчатой фасции) и шипиками апикальных дендритов пирамидных нейронов в СА3 области гиппокампа больных шизофренией. Эти глутаматергические синаптические контакты легко распознаваемы без дополнительных методов идентификации благодаря своей необычной ультраструктуре: гигантские разветвленные шипики пирамидных нейронов СА3 (называемые «thorny excrescences») инвагинированы в аномально большие (средний размер около 10 мкм2) терминали мшистых волокон и образуют с ними множественные синаптические контакты [6]. Результаты исследований выявили существенное снижение объемной фракции шипиков СА3 пирамидных нейронов, а также числа образуемых ими головок шипиков в подгруппе пациентов с преобладанием позитивной, но не негативной симптоматики [92]. Проведенное в последующем исследовании сравнение численной плотности синаптических контактов в норме и при шизофрении (с использованием стереологического метода «физического диссектора») выявило практически одинаковое снижение для пациентов обеих подгрупп по сравнению с контролем [93].

Снижение размеров и числа шипиков на апикальных дендритах СА3 пирамидных нейронов у пациентов с преобладанием позитивной симптоматики, вероятно, и определяет снижение числа образующихся синаптических контактов, поскольку известно, что доступное число шипиков определяет число образующихся синаптических контактов в различных областях мозга [32]. С другой стороны, показано, что хронический стресс способен вызывать уменьшение размеров и числа шипиков СА3 пирамидных нейронов, и эти изменения оказались обратимыми [140]. При этом именно нарушения глутаматергической нейромедиации играют важную роль в индукции морфологических перестроек шипиков СА3 пирамидных нейронов при воздействии стресса [108]. Можно предположить, что снижение размеров и числа шипиков в СА3 области гиппокампа у пациентов с преобладающими позитивными симптомами также обратимы и зависят от динамики этих симптомов. Однако снижение числа контактов между терминалями мшистых волокон и СА3 пирамидными нейронами гиппокампа при шизофрении выявлялось во всех исследованных случаях, вне зависимости от преобладающей симптоматики [93]. Учитывая важную роль, которую играют именно эти синаптические контакты в процессе приобретения памяти, можно предположить, что выявленный дефицит синаптических контактов имеет отношение к нарушениям когнитивных функций.

Заключение

Таким образом, прижизненные и посмертные исследования гиппокампа при шизофрении позволили получить достаточно убедительные доказательства его важной роли в патогенезе заболевания. Данные прижизненных исследований свидетельствуют, что уменьшение объема гиппокампа и нарушения его функций могут быть основой уязвимости мозга, предрасполагающей к развитию данного заболевания.

Некоторая противоречивость результатов исследований по нейроанатомии и нейрохимии гиппокампа при шизофрении связана с выраженной региональной специфичностью этой структуры и клинической гетерогенностью заболевания.

Исследования региональной специфичности изменений показали, что для многих исследованных параметров наиболее чувствительной является СА3 область гиппокампа. Значимость этого факта определяется тем, что именно этой области гиппокампа принадлежат терминальные поля основных афферентных входов от ассоциативной коры и подкорковых структур мозга и, следовательно, через нее в гиппокамп поступает основной поток информации.

К сожалению, только в единичных работах делались попытки связать изменения в гиппокампе при шизофрении с клиническими особенностями заболевания. По понятным причинам отсутствуют также данные аутопсийных исследований по нейроанатомии и нейрохимии гиппокампа у впервые заболевших пациентов. Однако результаты исследований, в которых нейролептическая нагрузка у пациентов оценивалась с помощью хлорпромазинового эквивалента, как и данные экспериментальных исследований, свидетельствуют, что нейролептики в отношении большинства исследованных показателей вызывают изменения обратной направленности по сравнению с описанными при шизофрении.

Исследования возможной связи патологии гиппокампа с клиническими особенностями заболевания важны также для понимания механизмов нейрофармакологических воздействий и поиска новых лечебных средств. Высокую эффективность многих атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин) связывают частично с их способностью стимулировать NMDA-peцепторы [37], а также блокировать определенную субпопуляцию ГАМК_А-рецепторов, локализованных на интернейронах гиппокампа [138], способствуя нормализации тормозного контроля. Введение в терапевтические схемы глицина и D-серина (коагонистов NMDA-рецепторов) способно существенным образом улучшать когнитивные функции у пациентов, в том числе и за счет их взаимодействия с рецепторами гиппокампа [63, 96]. Определенные перспективы связаны с использованием инверсных агонистов ГАМК_А-рецепторов, содержащих α5-субъединицу и экспрессирующихся почти исключительно в гиппокампе. Данные доклинических испытаний показали, что их использование способно улучшать память и обучение у экспериментальных животных [31]. Активно изучаются также лиганды метаботропных рецепторов, обладающих нейропротекторными свойствами при развитии NMDA-опосредованной глутаматной токсичности [21].

В свете сказанного, исследования нарушений синаптической передачи в гиппокампе могут иметь универсальное значение для понимания механизма развития и коррекции психических расстройств при разных заболеваниях.

Литература

1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гиппокамп и нарушения познавательной деятельности. Журн неврол и психиат 2007; 107: 7: 72-77.
2. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М: Наука 1975.
3. Acsady L., Kamondi A.A., Sik A. et al. GABAergic cells are the major post-synaptic targets of mossy fibers in the rat hippocampus. J Neurosci 1998; 18: 3386-3403.
4. Adams C.E., DeMasters B.K., Freedman R. Regional zinc staining in postmortem hippocampus from schizophrenic patients. Schizophr Res 1995; 18: 71-77.
5. Adler L.E., Olincy A., Waldo M. et al. Schizophrenia, sensory gating, and nicotinic receptors. Schizophr Bull 1998; 24: 189-202.
6. Amaral D.G., Dent J.A. Development of the mossy fibers of the dentate gyrus. T.A light and electron microscopic study of the mossy fibers and their expansions. J Comр Neurol 1991; 195: 51-86.
7. Andreasen N.C. A unitary model of schizophrenia: Bleuler's «fragmented phrene» as schizencephaly. Arch Gen Psychiat 1999; 56: 781-787.
8. Apostolova L.G., Dutton R.A., Dinov L.D. et al. Conversion of mild cognitive impairment to Alzheimer disease predicted by hippocampal atrophy maps. Arch Neurol 2006; 63: 693-699.
9. Armstrong D.M., Sheffield R., Mishizen-Eberz A.J. et al. Plasticity of glutamate and GABAA receptors in the hippocampus of patients with Alzheimer's disease. Cell Mol Neurobiol 2003; 23: 491-505.
10. Baddeley A. Working memory. Science 1992; 255: 556-559.
11. Bakshi V.P., Tricklebank M., Neijt H.C. et al. Disruption of prepulse inhibition and increases in locomotor activity by competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in rats. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 643-652.
12. Barta P.E., Pearlson G.D., Powers R.E. et al. Auditory hallucinations and smaller superior temporal gyral volume in schizophrenia. Am J Psychiat 1990; 147: 1457-1462.
13. Bast Т., Feldon J. Hippocampal modulation of sensorimotor processes. Prog Neurobiol 2003; 70: 319-345.
14. Benes F.M., McSparren J., Bird E.D. et al. Deficits in small interneurons in prefrontal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. Arch Gen Psychiat 1991; 48: 996-1001.
15. Benes F.M., Wickramasinghe R., Vincent S.L. et al. Uncoupling of GABA (A) and benzodiazepine receptor binding activity in the hippocampal formation of schizophrenic brain. Brain Res 1997; 755: 121-129.
16. Benes F.M., Kwok E.W., Vincent S.L., Todtenkopf M.S. A reduction of nonpyramidal cells in sector CA2 of schizophrenics and manic depressives. Biol Psychiat 1998; 44: 88-97.
17. Benes F.M., Todtenkopf M.S., Kostoulacos P. GluR5,6,7 subunit immune-reactivity on apical pyramidal cell dendrites in hippocampus of schizophrenics and manic-depressives. Hippocampus 2001; 11: 482-491.
18. Benes F.M., Berretta S. GABAergic interneurons: implications for understanding schizophrenia and bipolar disorders. Neuropsychopharmacol 2001; 25: 1-27.
19. Bertolino A., Roffman J.L., Lipska B.K. et al. Reduced N-acetylaspartate in prefrontal cortex of adult rats with neonatal hippocampal damage. Cereb Cortex 2002; 12: 983-990.
20. Bilder R.M., Goldman R.S., Robinson D. et al. Neuropsychology of first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiat 2000; 157: 549-559.
21. Blaabjerg M., Fang L., Zimmer J., et al. Neuroprotection against NMDA excitotoxicity by group 1 metabotropic glutamate receptors is associated with reduction of NMDA stimulated currents. Exp Neurol 2003; 183: 573-580.
22. Blackwood N.J., Howard R.J., Bentall R.P., Murray R.M. Cognitive neuropsychiatric models of persecutory delusions. Am J Psychiat 2001; 158: 527-539.
23. Blasi G., Bertolino A., Brudaglio F. et al. Hippocampal neurochemical pathology in patients at first episode of affective psychosis: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Psychiat Res 2004; 131: 95-105.
24. Blumberg H.P., Kaufman J., Martin A. et al. Amygdala and hippocampal volumes in adolescents and adults with bipolar disorder. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 1201-1208.
25. Bogerts В., Lieberman J.A., Ashtari M. et al. Hippocampus-amygdala volumes and psychopathology in chronic schizophrenia. Biol Psychiat 1993; 33: 236-246.
26. Bogerts B. The temporolimbic system theory of schizophrenic symptoms. Schizophr Bull 1997; 23: 423-435.
27. Buhusi С.V., Gray J.A., Schmajuk N.A. Perplexing effects of hippocampal lesions on latent inhibition: a neural network solution. Behav Neurosci 1998; 112: 316-351.
28. Buzsaki G. Functions for interneuronal nets in the hippocampus. Can J Physiol Pharmacol 1997; 75: 508-515.
29. Cahir M., Costello I., King D.J., Reynolds G.P. Chronic haloperidol or clozapine treatment does not alter parvalbumin immunoreactivity in the rat frontal cortex or hippocampus. Neurosci Lett 2005; 373: 57-60.
30. Chambers J.S., Thomas D., Saland L. et al. Growth-associated protein 43 (GAP-43) and synaptophysin alterations in the dentate gyrus of patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2005; 29: 283-290.
31. Chambers M.S., Atack J.R., Broughton H.B. et al. Identification of a novel, seleсtive GABA(A) alpha5 receptor inverse agonist which enhances cognition. J Med Chem 2003; 46: 2227-2240.
32. Chicurel M.E., Harris K.M. Three-dimensional, analysis of the structure and composition of CA3 branched dendritic spines and their synaptic relationships with mossy fiber boutons in the rat hippocampus. J Compar Neurol 1992; 325: 169-182.
33. Cochran S.M., Fujimura M., Morris B.J., Pratt J.A. Acute and delayed effects of phencyclidine upon mRNA levels of markers of glutamatergic and GABAergic neurotransmitter function in the rat brain. Synapse 2002; 46: 206-214.
34. Cohen E., Sereni N., Kaplan O. et al. The relation between latent inhibition and symptom-types in young schizophrenics. Behav Brain Res 2004; 149: 113-122.
35. Cosgrove J., Newell T.G. Recovery of neuropsychological functions during reduction in use of phencyclidine. J Clin Psychol 1991; 47: 159-169.
36. Cotter D., Wilson S., Roberts E. et al. Increased dendritic JVIAP2 expression in the hippocampus in schizophrenia. Schizophr Res 2000; 41: 313-323.
37. Coyle J.Т., Tsai G. NMDA receptor function, neuroplasticity, and the pathophysiology of schizophrenia. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 491-515.
38. Csernansky J.G., Wang L., Jones D. et al. Hippocampal deformities in schizophrenia characterized by high dimensional brain mapping. Am J Psychiat 2002; 159: 2000-2006.
39. Davatzikos C., Shen D., Gur R.C. et al. Whole-brain morphometric study of schizophrenia revealing a spatially complex Set of focal abnormalities. Arch Gen Psychiat 2005; 62: 1218-1227.
40. Dean В., Scarr E., Bradbury R., Copolov D. Decreased hippocampal (CA3) NMDA receptors in schizophrenia. Synapse 1999; 32: 67-69.
41. Deicken R.F., Zhou L., Schuff N. et al. Hippocampal neuronal dysfunction in schizophrenia as measured by proton magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiat 1998; 43: 483-488.
42. Deicken R.F., Pegues M., Amend D. Reduced hippocampal N-acetylaspartate without volume loss in schizophrenia. Schizophr Res 1999; 37: 217-223.
43. Devon R.S., Anderson S., Teague P.W. et al. The genomic organisation of the metabotropic glutamate receptor subtype 5 gene, and its association with schizophrenia. Mol Psychiat 2001; 6: 311-314.
44. Doniger G.M., Silipo G., Rabinowicz E.F. et al. Impaired sensory processing as a basis for object-recognition deficits in schizophrenia Am J Psychiat 2001; 158: 1818-1826.
45. Dowlatshahi D., MacQueen G., Wang J.F. et al. Increased hippocampal supragranular Timm staining in subjects with bipolar disorder. Neuroreport 2000; 11: 3775-3778.
46. Eastwood S.L., Burnet P.W.J., Harrison P.J. Altered synaptophysin expression as a marker of synaptic pathology in schizophrenia. Neurosci 1995; 66: 309-319.
47. Eastwood S.L., McDonald В., Burnet P.W.J. et al. Decreased expression of mRNAs encoding non-NMDA glutamate receptors GluRl and GluR2 in media! temporal lobe neurons in schizophrenia. Mol Brain Res 1995; 29: 211-223.
48. Eastwood S.L., Burnet P.W.J., Harrison P.J. GluR2 glutamate receptor subunit flip and flop isoforms are decreased in the hippocampal formation in schizophrenia: a reverse transсriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) study. Mol Brain Res 1997; 44: 92-98.
49. Eastwood S.L., Harrison P.J. Hippocampal and cortical growth-associated protein-43 messenger RNA in schizophrenia. Neurosci 1998; 86: 437-448.
50. Eastwood S.L., Harrison P.J. Decreased expression of vesicular glutamate transporter 1 and complexin II mRNAs in schizophrenia: further evidence for a synaptic pathology affecting glutamate neurons. Schizophr Res 2005; 73: 159-172.
51. Enomoto Т., Noda Y., Mouri A. et al. Long-lasting impairment of associative learning is correlated with a dysfunction of N-methyl-D-aspartate-extracellular signaling-regulated kinase signaling in mice after withdrawal from repeated administration of phencyclidine. Mol Pharmacol 2005; 68: 1765-1774.