Предложена гипотеза, объясняющая механизм синхронизации биоритмов в организме

Автор: Вера Башмакова

Все животные, за исключением теплокровных (см. гомойотермия), подлаживают свои циркадные ритмы под колебания не только света, но и температуры окружающей среды. А теплокровные, сохранив чувствительность ритмов к свету, каким-то образом научились не реагировать на внешние температурные колебания. Они могут позволить себе роскошь поддерживать температуру тела на одном уровне и даже немного менять ее в зависимости от времени суток. Такая их способность связана с супрахиазматическим ядром (СХЯ) — главными внутренними часами организма. Американским ученым удалось показать, что СХЯ управляет работой периферичеких внутренних часов (то есть ритмами различных систем организма), меняя температуру тела.

Сейчас мы знаем, что у большинства клеток млекопитающих есть собственные «внутренние часики» — даже в культуре в клетках сохраняются циклические колебания уровня различных веществ. Работа этих периферических «часиков» во всём организме синхронизируется с помощью «главных часов» — супрахиазматического ядра. Но вот каков механизм этой синхронизации, оставалось неясным.

Между тем, о суточных ритмах известны две важные вещи. Во-первых, практически все связанные с ними изменения в организме теплокровных животных — двигательная и пищевая активность, уровень метаболизма — сопровождаются также и изменением температуры тела (имеется в виду не поверхностная температура, которая значительно меняется в зависимости от окружающих условий, а температура глубоких тканей — так называемого «ядра» тела). Во-вторых, некоторое время назад было показано, что у клеток периферийных тканей млекопитающих, помещенных в культуру, изменение температуры в физиологических пределах от 36°C до 38,5°C (примерно так меняется температура ядра тела в течение суток) сдвигает ритмы «внутренних часиков».

На основании двух этих фактов группа ученых под руководством Джозефа Такахаши (он известен своими работами, посвященными суточным ритмам; в частности, он открыл ген CLOCK) выдвинула изящную гипотезу: а что если СХЯ синхронизирует суточные ритмы в периферических тканях, просто меняя в ту или иную сторону температуру тела? Поскольку температура меняется одновременно по всему телу и все периферические часы чувствительны к ее изменениям, она — универсальное и очень удобное орудие для управления биоритмами. Сдвиг температуры в ту или другую сторону может запускать в каждой ткани свои метаболические изменения, которые отразятся на суточных ритмах.

Предположение очень красивое, но вот с его прямым подтверждением in vivo возникают большие трудности. Суточные ритмы настолько крепко связаны с температурой, что спланировать эксперимент так, чтобы он выключил температурные изменения, но во всём прочем оставил биоритмы в неприкосновенности, необычайно трудно, если вообще возможно. Косвенно подтвердить гипотезу можно было бы, если бы удалось показать, что суточные ритмы в супрахиазматическом ядре не сдвигаются в ответ на изменение температуры — то есть что само СХЯ неуязвимо для «оружия» (температуры), с помощью которого оно управляет «подчиненными» (периферическими «часиками»).

Чтобы проверить это, исследователи создали линию мышей, в клетках которых можно было измерить уровень белка Per2 (по нему легко определять фазу суточных ритмов). Измерение это проводилось элегантным способом — с помощью люциферазы (фермента, катализирующего биолюминисценцию), встроенной в геном под контролем промотора Per2. Таким образом, чем выше был уровень белка, тем сильнее светились клетки. Эксперименты проходили ex vivo — то есть на тканях, извлеченных из организма и помещенных в искусственную среду.

Выяснилось, что СХЯ проявляет необычайную устойчивость к температурным скачкам — при изменениях температуры в физиологических пределах суточные ритмы в нём не сдвигаются. В то же время, ритмы в легких и гипофизе заметно подстраивались под температурные изменения. Один из экспериментов — пожалуй, самый красивый! — показывал, как биоритмы гипофиза, а также легких, можно заставить колебаться с противоположной фазой, поставив их в условия противоположных по фазе температурных циклов. В то же время, на СХЯ такие изменения температуры не влияют, и оно остается верным своим первоначальным ритмам.

Полученные данные косвенно подтверждали первоначальную гипотезу. Но исследователи не остановились на этом и попробовали выяснить, каким же образом температурные скачки сдвигают ритмы в периферических часах и как «главным часам» — супрахиазматическому ядру — удается не реагировать на изменения температуры. Ведь основные молекулярные механизмы, обеспечивающие цикличность, почти (если не совсем) одинаковы и у периферических клеток, и у клеток супрахиазматического ядра. Тем не менее СХЯ каким-то образом ухитряется реагировать на температуру не так, как периферические «часики». В большой серии экспериментов удалось выяснить следующее.

Во-первых, причина температурной устойчивости супрахиазматического ядра — в межклеточных взаимодействиях. Если их нарушить (с помощью блокаторов некоторых ионных каналов), температурные скачки начнут влиять на ритмы СХЯ.

Во-вторых, для температурной устойчивости СХЯ критически важна связь между двумя его частями — дорсомедиальной и вентролатеральной. В норме вентролатеральная часть получает сигналы от меланопсиновых клеток сетчатки (см.  Photosensitive ganglion cell) и таким образом «подгоняет» свои циклы под световой день, а дорсомедиальная, судя по всему, имеет свой собственный, независимый от света, примерно 24-часовой цикл. Общаясь между собой, эти части ядра вырабатывают общий ритм. Если нарушить связь между дорсомедиальной и вентролатеральной частями СХЯ, произойдет примерно то же, что и при блокировке межклеточных взаимодействий: изменения температуры будут вызывать изменения ритмов во всём СХЯ.

И наконец, в-третьих. С регуляцией биоритмов при помощи температуры каким-то образом связан метаболический путь теплового шока (см. Белки теплового шока). Это один из важных метаболических путей, регулирующих жизнедеятельность клетки, который включается, когда она оказывается в стрессовой ситуации (например, при повышенной температуре). Путь этот очень «температурно чуткий», и поэтому неудивительно, что он вовлечен в температурную регуляцию циркадных ритмов.

Хотя полученные данные не позволяют окончательно подтвердить гипотезу о синхронизации биоритмов с помощью изменений температуры, они косвенно свидетельствуют в ее пользу. Остается ждать последующих экспериментов, которые, возможно, дадут более весомые доказательства.

Источник: Ethan D. Buhr, Seung-Hee Yoo, Joseph S. Takahashi. Temperature as a Universal [Reset]ting Cue for Mammalian Circadian Oscillators. // Science. 2010. V. 330. P. 379–385.