Обнаружены отголоски "молчащих" генных мутаций в структуре белка

Опровергнута еще одна догма клеточной биологии, говорящая о том, что если мутация в гене не изменяет последовательности аминокислот в закодированном им белке, то такая мутация никак не проявляется. Недавнее исследование показало, что такие "молчащие" мутации при определенных условиях влияют на активность получившегося белка.
Группа американских ученых из Мэрилэнда во главе с Chava Kimchi- Sarfaty опубликовала свои сенсационные результаты в Science 21 декабря 2006г.
"Молчащие" мутации возникают, когда замена одного нуклеотида в цепочке ДНК, кодирующей определенный белок, не приводит к замене соответствующей аминокислоты, входящей в состав этого белка. Такая ситуация возможна, потому что каждая аминокислота кодируется в ДНК "триплетом", то есть тремя нуклеотидами. Различных нуклеотидов всего четыре (А-аденин, Ц- цитозин, Г-гуанин, У-урацил), что обеспечивает 43=64 варианта. А различных кодируемых аминокислот всего 20. Это значит, что генетический код вырожден, то есть одна и та же аминокислота может быть закодирована несколькими вариантами триплетов. Например, аминокислота глицин имеет четыре варианта кода: ГГА, ГГЦ, ГГГ, ГГУ. Поэтому, если после мутации аминокислота остается прежней, структура и функция белка также остается неизменной. Такого мнения придерживалось большинство молекулярных биологов до недавнего времени.
Однако время от времени стали появляться данные, которые, казалось, не имели большого значения. Например, было обнаружено, что ген, отвечающий за устойчивость клетки к некоторым лекарственным препаратам (multidrug resistance-1 (MDR-1)), часто имеет определенную "молчащую" мутацию в раковых клетках человека. MDR-1 кодирует белок P-gp - белок, который выводит препараты химиотерапии из раковых клеток, что сильно снижает эффективность химиотерапии.
Ученые не понимали, почему эта "молчащая" мутация, названная C3435T, встречается намного чаще, чем это должно быть в случае мутации, которая не влияет на выживаемость раковых клеток. Группа Kimchi-Sarfaty вырастила несколько линий раковых клеток: линию с нормальным геном MDR-1, линию с мутацией C3435T в гене MDR-1, линии c одной из двух мутаций, встречающихся вместе с мутацией C3435T (одна из этих мутаций также "молчащая", а другая изменяет одну аминокислоту, но эта замена не влияет на функцию белка), и линии, содержащие комбинации упомянутых мутаций.
В результате было обнаружено, что индивидуальные мутации никак не проявляются: белок P-gp выбрасывает лекарства из клетки с одинаковой эффективностью, независимо от той единичной мутации, которая присутствует в его гене. Но если в гене MDR-1 содержится помимо мутации C3435T еще одна или две другие мутации, белок P-gp гораздо эффективнее выполняет свою функцию. Такие клетки живут на сутки дольше. Ученые доказали также, что количество синтезируемого белка P-gp во всех клетках одинаково, то есть мутации не вляют на количество произведенного белка.
Как объяснить это явление, если последовательность аминокислот в мутантном P-gp такая же, как в нормальном белке? Биохимический анализ показал, что мутантный P-gp имеет немного измененную трехмерную структуру по сравнению с нормальным белком. Возможно, в результате "молчащих" мутаций в гене появляются триплеты, которые встречаются в ДНК достаточно редко. Так как при синтезе белка клетке редко приходится работать с таким кодом, процесс присоединения аминокислоты замедляется. Более ранние исследования показали, что результат образования трехмерной структуры белка из цепочки аминокислот зависит от скорости ее сворачивания. Ученые предполагают, что при медленном сворачивании структура белка оказывается более подходящей для выполнения его функций. Если "молчащая" мутация всего одна, то это слабо сказывается на скорости образования трехмерной структуры, а несколько редких триплетов уже дают заметный эффект.
Идея о том, что "молчащие" мутации могут проявляться таким образом, является совершенно новой. С настоящего момента молекулярные биологи начнут "прислушиваться" к тому, что "говорят" "молчащие" мутации, - считают эксперты.

Источник новости: Science, 22 December 2006

20-01-2007г.

Архив новостей

Архив сообщений о новых публикациях