О механизмах старения и возможности вечной молодости
Хотите ли вы во исполнение библейских пророчеств
жить до 120 лет? О механизмах старения и возможности вечной молодости кандидат
философских наук Елена Петровская и доктор биологических наук, геронтолог
Алексей Рязанов.
Обзор темы
Академик Харват, чешский геронтолог подсчитал,
что земляне стремительно стареют: если во времена Римской империи люди в
среднем жили всего лишь 22 года, то теперь средняя продолжительность жизни
человека в высокоразвитых странах составляет более 70 лет, а в Японии – даже
свыше 80 лет. По прогнозам ООН, через 25 лет число людей старше 60 лет
достигнет 1, 2 млрд человек. При этом ожидается увеличение численности тех,
кому будет больше 80 лет. Любопытно и другое: оказывается, в мире немало
людей, достоверно перешагнувших 100 - летний рубеж: в 1996 г. таковых
насчитывалось около 61 000 (из них: женщин – 49 000, мужчин – 12 000). В
Америке проживает примерно 36 000 столетних, а на 146 млн россиян приходится
около 7 000 человек старше 100 лет (из них: мужчин – почти 2 000, женщин –
свыше 5 000, причем около 2 500 долгожителей обитают на Северном Кавказе, а
свыше 250 – проживают в Москве). Демографы подсчитали, что к 2020 г. число
столетних людей может увеличиться до 266 000. Согласно недавно проведенным
исследованиям, количество старых людей на нашей планете ежегодно возрастает на
2, 4 %. «Этот процесс идет еще быстрее, чем мы ожидали», - говорит Е. Миллер,
президент итальянского общества по исследованиям старения населения. В России
доля людей старшего поколения в структуре населения составляет в среднем более
20 % (в 36 регионах достигла 27 %) и с годами будет увеличиваться. Снижение
рождаемости и высокая смертность россиян среднего возраста, особенно мужчин,
способствуют постарению населения. Снижение же доли работоспособного
контингента порождает социальные проблемы, затрудняя достойное пенсионное
обеспечение стариков.
Что такое старение?
Отмечается три важнейших причины ведущих к
старению и смерти.
1. Живые организмы изнашиваются и стареют, как
изнашивается и стареет всё природе. Действительно, понятие старый применяется
к любым объектам, неважно живым или неживым. Всё в природе подвержено старению
- процессу накопления энтропии со временем. Со временем в генах накапливается
большое количество повреждений или мутаций , что нарушает работу
организма.
Едва ли не решающее значение в разрушении
организма придаётся повреждающему действию свободных радикалов . Это
достаточно агрессивные молекулы (агрессивная форма кислорода), которые
образуются в процессе обмена веществ. Они имеют неспаренный электрон и поэтому
вступают в химические реакции с различными веществами в наших клетках и, тем
самым, разрушают (окисляют) их. Предполагается, что разрушающее действие
свободных радикалов отнимает не один десяток лет жизни у человека. Эти же
агрессоры часто являются виновниками таких заболеваний, как рак, болезни
сердца и сосудов и т. п.
Одной из существенных причин старения является
возникновение так называемых сшивок молекул в клетках. Под воздействием
глюкозы (гликозилирование) важнейшие для организма белковые молекулы
сцепляются или склеиваются друг с другом (перекрёстное связывание) и теряют
способность к выполнению своих функций.
Организм также разрушается из-за радиационного
излучения, недостатка кислорода, стрессов, накопления вредных веществ внешнего
и внутреннего происхождения, хронического переутомления , и др. Важно
отметить, что в организме имеются системы ремонта , которые способны
восстанавливать повреждения. Однако, со временем,
2. Организм теряет способность к самообновлению
и восстановлению. Эта способность наблюдается в первой половине жизни и
постепенно исчезает во второй.
На первом этапе жизни клетки способны довольно
быстро делиться, иначе говоря обновляться. При этом какие бы повреждающие
факторы не действовали на организм, но если клетки обновляются быстрее, чем
происходит процесс накопления повреждений, то организм остаётся молодым и
здоровым. Однако с определённого момента процесс обновления замедляется, а
затем и вовсе прекращается, и организм погибает. В чём смысл этого
явления?
Все вещи в природе образуют собой системы,
которые находятся в конкуренции между собой. Более стойкие выживают, а другие
распадаются и служат материалом для возникновения более приспособленных. У
живых организмов есть ряд преимуществ, но важнейшим является именно их
способность лучше других приспосабливаться к меняющимся условиям окружающей
среды. Природа добилась этого с помощью полового размножения организмов. У
каждого животного тысячи различных признаков. Если эти признаки в популяции
или сообществе организмов неизменны, популяция становится очень уязвимой, но
если тысячи организмов в результате полового скрещивания постоянно смешивают
тысячи своих признаков, то в наличии имеется "живая масса", с бесконечным
запасом бесконечно разнообразных свойств. А поскольку процесс размножения
происходит постоянно, то эта сверх разнообразная масса постоянно обновляется.
Теперь, как бы не изменялась окружающая обстановка, почти наверняка найдутся
такие её представители ("живой массы"), которые смогут выжить и продолжить
свой род. Таким образом, природе важно бросить все свои силы на создание таких
живых существ, которые бы сохраняли здоровье до и во время вступления в период
размножения и были бы достаточно плодовиты.
Теперь о том, в чём суть процесса обновления
клеток и как он останавливается.
В 1971 г. А. М. Оловников из института
биохимических исследований при российской Академии наук предположил, что при
делении клетки, молекула ДНК не может воспроизвести абсолютную свою копию, как
это необходимо. При делении кончик молекулы как бы обрывается. При каждом
очередном делении эта молекула всё сокращается и, наконец, становится негодной
для исполнения своих функций. Спустя десятилетия его предположения
подтвердились. Оказалось, что концы хромосом защищены своеобразными
наконечниками – теломерами . При каждом делении клетки теломеры сокращаются,
пока не истощатся полностью. После этого, клетка больше обновляться не может.
Одна из основных функций теломер заключается в защите концов хромосом от
действия повреждающих факторов разной природы, которые могут нарушить
целостность хромосом.
Теломеры – это биологические часы клеточного
старения. Многие связывают решение проблемы теломер с созданием эффективных
средств противодействия старению и канцерогенезу. Недавно группа
исследователей из генотехнологической фирмы" Герон "в Калифорнии, используя
геноинженерные методы, ввели в клетки в культуре тканей ген фермента
теломеразы. В клетках начал синтезироваться фермент, удлиняющий теломеры, и
клетки приобрели способность делиться в 2 раза больше, т. е. продолжительность
их жизни возрасла. Есть широко известный" лимит Хейфлика ". Клетки человека
обладают способностью делиться 50–59 раз. В опытах группы" Герон "после
введения теломеразы клетка дает уже свыше 100 делений.
Первые белковые молекулы, которые появились
миллиарды лет назад, разрушались или старели очень быстро. Однако в результате
естественного отбора появлялись такие, что имели механизмы защиты. Это,
кстати, одно из свидетельств того, что живым организмам вполне по силам
защититься от старения.
Способов защиты немало, но самый главный
механизм защиты, как говорилось выше, - это постоянное самообновление, иначе
деление клеток. Т.е. повреждаемые различными разрушающими факторами клетки
заменяются новыми, более молодыми. Но если организм дал потомство? Здесь
природа теряет интерес к поддержанию его жизнедеятельности. Процесс обновления
клеток замедляется, а затем прекращается вовсе, и организм погибает. Мало
того, накапливается всё больше научных данных, что после исполнения своих
репродуктивных (оставление потомства) функций организм запускает механизмы,
способствующие более быстрому старению и гибели.
3. Включение организмом таких процессов, которые
способствуют его саморазрушению, старению и гибели. Интересно, что в природе
существуют бессмертные клетки: например, раковые, некоторые бактерии. Почти
неограниченно могут обновляться клетки крови, эпидермиса, желудочного эпителия
и т.д. Существуют бессмертные животные из числа простейших: гидра или актиния.
У нее происходит то самое непрерывное обновление клеток, которые постоянно
образуются путём деления из области вокруг рта. Эти животные, при должном
уходе, живут неограниченно долго, не проявляя никаких признаков старения.
(Летом 2001-го года в научно-популярном фильме "Timeslot" было рассказано о
том, что учёными обнаружен бессмертный вид медузы).
Итак, старение и смерть вовсе не являются
неизбежными. Почему же должны умирать клетки человеческого организма? Есть все
основания полагать, что смерть клетки запрограммирована, как запрограммировано
отмирание органов, - у растений это осенний листопад, у головастика -
исчезновение хвоста, когда он превращается в лягушку, у человеческого эмбриона
- рассасывание хвоста и жабер. Появилась новая область науки - биология
клеточной смерти. Она утверждает, что в организме действуют программы не
только на жизнь, но и на смерть, и клетка умирает не потому, что состарилась,
а потому, что сама кончает счеты с жизнью, если возникает подозрение, что она
может стать потенциально опасной или просто ненужной для окружающих тканей.
Чем старше организм, тем большая вероятность того, что в его геноме произойдут
негативные изменения, в первую очередь из-за окисления ДНК кислородом. Жизнь
задается очень сложной программой, изменение которой крайне нежелательно. А
значит, природа в процессе эволюции должна была выработать механизм, который
сводит к минимуму вероятность изменения этой программы. А такая вероятность
делается все более реальной по мере старения организма. Клетка живёт, пока
получает информацию, что в ней всё нормально, но когда возникает угроза
серьёзных неполадок, срабатывает приказ "уйти из жизни".
Решающее значение в исполнении команды играет
белок под названием р66. Учёные из США и Италии под руководством профессора П.
Пеличчи, в опытах на мышах, нейтрализовали "нокаутировали" ген, отвечающий за
выработку белка р66, и продолжительность жизни мышей увеличилась на 30%. Но
вероятнее всего, что в природе многократно продублированы механизмы, ведущие к
старению и смерти. По этой причине, нейтрализация одного гена позволила
продлить жизнь только на треть. Группа канадских биологов нейтрализовала два
гена у червей, в организме которых всего тысяча клеток. Эти черви стали жить в
6 (!) раз дольше. У людей процессы, ведущие к старению, продублированы
многократно.
На сегодня открыто и ещё несколько способов
"самоубийства" клеток. Это, например, смерть клетки вследствие так называемого
апоптоза , когда клетки начинают вырабатывать "белки-самоубийцы". Другой
пример, это разрыв лизосом , как их назвал лауреат Нобелевской премии
Сент-Дьерди, “мешков самоубийства”, с выходом в межклеточную жидкость
ферментов-убийц. Известен и ряд других способов самоубийства
клеток.
Поскольку природа считает целесообразным уход
живых организмов из жизни после исполнения ими репродуктивной функции, то она
изобрела множество способов помочь организмам состариться и умереть. Поэтому
старение, скорее всего, будет побеждено не в результате появления какой- либо
чудодейственной таблетки, а благодаря целому ряду, появляющихся одно за одним
научных достижений. О лекарстве на основе теломеразы уже говорилось выше - оно
может появиться через 10-20 лет. Учёные, нейтрализовавшие ген р66, говорят,
что люди смогут воспользоваться этим достижением через несколько
десятилетий.
Какую пользу из наших знаний о старении мы можем
извлечь? Мы можем бороться с повреждающими факторами и стимулировать организм
для восстановления. Это позволит нам выиграть от 10-20 и, возможно, более лет.
Мы не можем пока существенно повлиять на прекращение процесса самообновления
клеток и на процессы ведущие клетки к самоубийству, так как эти процессы
закреплены генетически. Решить эти проблемы напрямую сможет наука, видимо,
через несколько десятилетий. Однако мы уже сейчас можем повлиять на эти
процессы косвенным образом. Используя специальные меры, которые замедляют
обмен веществ в организме (диета, физупражнения и др.), мы можем существенно
растянуть жизненный цикл, и тем самым существенно отдалить запуск тех
процессов, что ведут к прекращению обновления и самоубийству клеток. То есть,
если обычно уже лет после сорока в организме начинаются процессы ведущие к
старению, и годам к семидесяти человек умирает, то, замедлив обмен веществ, мы
отдалим начало реализации "самоубийственной" программы, скажем на возраст в
50-60 лет, а продолжительность жизни увеличится лет до 90-100.
Поскольку мы знаем основные причины, ведущие к
старению, то основываясь на этом знании мы можем разработать конкретный план
действий по борьбе со старением:
1. Исключить воздействие разрушающих факторов.
Поскольку полностью исключить повреждения нельзя, то 2. Стимулировать организм
таким образом, чтоб восстанавливающие системы лучше ремонтировали наши клетки.
3. Повысить экономичность обменных процессов, иначе говоря замедлить
обмен.
Некоторые меры оказывают многостороннее
положительное действие на организм. Например, изменив питание, можно и
уменьшить разрушительные процессы и существенно замедлить обмен.
Исключение разрушающие факторов .
1. Борьба со свободными радикалами: а)
Употребление лекарственных препаратов, обезвреживающих свободные радикалы
(антиоксиданты). б) Преимущественно растительное питание с минимумом животных
продуктов.
2. Меры против кислородного голодания: а)
использование сосудорасширяющих и стимулирующих кровоток процедур. Это парные,
ванны, алкоголь в небольших дозах, некоторые лекарственные средства. б) для
укрепления сердца и сосудов физические упражнения на выносливость. в)
употребление кислорода в виде добавок, коктейлей, озонотерапия; использование
Люстры Чижевского.
3. Меры против сшивок или сцепления молекул: а)
низкокалорийное питание, ведущее к снижению сахара в крови; использование
сахарозаменителей. б) употребление некоторых препаратов.
4. Профилактика хронического утомления : а)
исключение систематического физического перенапряжения; полноценный отдых и
особенно сон. б) использование парных, ванн, небольших доз алкоголя. в)
лекарственные препараты (поливитаминные комплексы, адаптогены и
др.).
5. Профилактика стрессов .
6. Борьба с загрязнениями внешнего и внутреннего
происхождения : а) употребление экологически чистых продуктов и воды; выбор
экологически чистого местожительства; отказ от курения и др. б) использование
очистительных процедур.
Стимулирующие меры, которые позволят
восстанавливающим системам лучше исправлять повреждения: 1. Укрепление
Иммунитета (играет решающую роль в обновлении клеток организма). 2. Укрепление
организма с помощью физупражнений. 3. Использование лекарственных препаратов
(адаптогены и др.)
Замедление обмена веществ: 1. Низкокалорийное
питание с пониженным содержанием белка 2. Физические упражнения на
выносливость 3. В будущем, применение лекарственных препаратов, которые без
побочных эффектов будут замедлять обмен.
Итак, кратко. Что такое старение? Потеря
организмом способности к самообновлению и восстановлению.
Является ли старение и смерть закономерным
процессом для всего живого и для людей в частности?
Неограниченное долголетие или фактическое
бессмертие встречается в природе: актинии (гидры), некоторые виды медуз,
культуры клеток – и не только опухолевых (эпидермис, эпителий желудка и
т.д.)
Для человечества природа посчитала
целесообразным заложить в геном реализацию механизмов саморазрушения и гибели
индивида, так как основной задачей эволюции являлось сохранение
вида.
Кто или что управляет процессами старения у homo
sapiens(а)?
Существует три уровня: центральный –
нейрогуморальный, периферический – клеточный и, наконец, тонкий –
молекулярно-генетический.
Роль биологических часов и дирижера гормональных
и нервных влияний на организм выполняет гипоталамус . В.М.Дильман разработал и
обосновал элевационную теорию старения, суть которой сводится к потере
гипоталамусом с возрастом способности улавливать сигналы с периферии. Это
ведет к грубым нарушениям обмена веществ и, как следствие, к основным болезням
старения: атеросклерозу, диабету и т.д.
Клетками-эффекторами старения являются
лимфоциты, макрофаги и другие элементы иммунной системы организма. Они несут
на своей поверхности рецепторы к различным гормонам и медиаторам и способны
влиять на экспрессию генов и регуляцию биосинтеза белка в паренхимальных
клетках различных органов и тканей. В частности, место макрофагов и лимфоцитов
в этом процессе было показано в работах Института биохимии Сибирского
отделения РАМН и Российского НИИ Геронтологии.
К эндогенным веществам-убийцам, повреждающим
генетический код или структуру клетки относят: атерогенные липопротеины,
липофусцин, ангиотензинпревращающий фермент, p66, свободные радикалы и пр.
Поэтому возможным эликсиром жизни станут вещества, блокирующие их функции:
галалираза, амфизифизин, имплатанция генов антистарения.
Реализация механизма старения и смерти на
молекулярно- генетическом уровне может быть представлена следующими
теориями:
В 1971 году А.М.Оловников предположил, что при
делении клетки ДНК не может воспроизвести абсолютную копию, кончик молекулы
как бы обрывается, в результате последовательных сокращений она становится
негодной для считывания информации. Отсюда широко известный «лимит Хейфлика» -
способность клетки человека делиться 50-59 раз.
В опытах Калифорнийских исследователей было
показано, что действительно ДНК ограничена теломерами , которые предохраняют
молекулу от повреждения. Эти нуклеотидные последовательности не несут
информационной нагрузки и в момент деления сокращаются. Введение с помощью
геноинженерных методов гена фермента теломеразы увеличивает продолжительность
жизни клетки на сегодня в 2 раза (свыше 100 делений).
Не менее интересное объяснение процесса старения
на тонком уровне предложено А.Г.Трубициным, который видит горизонты долголетия
в исследовании ранних изоэнзимов, влияющих на последовательное прохождение
дискретных фаз клеточного цикла, главным образом фазы G1.
К генам, кодирующими белки антистарения относят
АПО-А1. В работах В.А.Курдюма имплантация гена экспериментальным животным
давала выраженный антиатеросклеротический эффект.
Ученым Массачусетского технологического
института удалось объяснить биохимический механизм феномена голодания: они
обнаружили, что ген S1R2 и кодируемый им протеин оказывают решающее
воздействие на процессы старения – чем выше содержание этого белка в клетке,
тем выше продолжительность ее жизни. А одним из главных факторов,
способствующих росту этого показателя, является голодание. Кстати,
полуголодные крысы в условиях эксперимента живут в два раза дольше своих
собратьев.
Старение можно рассматривать также как
дефицитное состояние, когда при «полноценном питании» в организм не поступают
или не усваиваются в достаточном количестве незаменимые витамины,
микроэлементы, аминокислоты и жирные кислоты. Половина долгожителей живет в
горных районах, где помимо чистого воздуха и талой воды, почвы не обеднены
минеральными солями.
Где находятся гены долголетия и
старения?
Бостонские ученые Томас Перлс и Луис Канкель в
исследованиях на долгожителях с вероятностью 95% установили сходный участок в
четвертой хромосоме. По- видимому, среди этих 100-150 генов и находятся гены
долголетия и старения.
Как диагностировать скрытое старение?
Для этого используют биохимический и
функциональный мониторинг, позволяющий определить биологический возраст
индивида.
Какие меры существуют для профилактики и
контроля процесса старения?
Во-первых, и это главное, - здоровый образ
жизни:
- рациональный режим работы и отдыха;
- сбалансированное питание;
- систематическое очищение кишечника и
голодание;
- профилактика стрессов и гипоксии;
- исключение вредных привычек;
- дозированная физическая нагрузка, секс,
закаливание.
Во-вторых, употребление эффективных
биологических добавок (витамины, коллоидные минералы, незаменимые аминокислоты
и жирные кислоты, микроэлементы).
В-третьих, будущие и сегодняшние возможности
трансплантации и генная терапия.
Клонирование сингенных тканей стволовых клеток
костного мозга и пересадка устаревших органов и желез внутренней секреции –
это не вымысел булгаковского гения, а реальная работа сегодня.
В Дюссельдорфе профессор Бодо Экхарт Страуэр
имплантировал стволовые клетки в пораженный инфарктом участок миокарда и
добился полного излечения. В медицинском центре в Хайфе также удалось
смоделировать клетки сердечной мышцы. Аналогичные работы выполнены в Англии и
Канаде. В России выращивают клетки кожи и нервной ткани. На сегодняшний день в
мире проведены пересадки почти всех органов человека, включая нервы и железы
внутренней секреции.
Однако несомненно, что будущие перспективы в
борьбе со старением в сочетании различных методов, где центральную роль будет
играть генная терапия.
Вопросы для дискуссии:
· Определение понятий - старение, смертность,
продолжительность жизни (средняя, максимальная, средняя ожидаемая, видовая).
Теория надежности и старение.
· Скорость старения - что это такое. Ускоренное
и преждевременное старение. Кривые выживания, таблицы смертности. Уравнение
Гомпертца - Мейкхема. Продольные и поперечные исследования. Половые различия в
продолжительности жизни.
· Эволюция и старение. Долголетие и долгожители.
Стареющие и нестареющие организмы. Возрастные болезни. Старение - норма или
патология. Гериатрия и биология старения.
· Социально - психологические аспекты
геронтологии.
· Различные концепции старения (свободно -
радикальная теория, теория катастрофы ошибок, холестериновая концепция,
концепция ограничения пролиферации как причины накопления повреждений
макромолекул при старении и др.). Методология геронтологических исследований.
Требования к новым теориям старения.
· Биологический возраст - определение, методы
оценки, использование в геронтологических и гериатрических исследованиях.
Требования к маркерам биологического возраста.
· Физиология, молекулярная биология, биохимия
старения.
· Генетика и старение. Болезни преждевременного
старения. Возможная роль в старении изменений ДНК, белков и липидов, структуры
и функции мембран. Репарация ДНК и старение. Половые клетки и старение.
Проблема бессмертия зародышевой линии. Эффект возраста матери. Стволовые
клетки и старение. Старение in vitro (феномен Хейфлика) - история вопроса,
использование в экспериментальной геронтологии.
· Теория маргинотомии. Теломеры и теломераза.
Теория коммитирования. Модель стационарного старения. Другие геронтологические
модели, использующие культивируемые клетки (например, клеточно - кинетическая
модель для испытания геропротекторов и геропромоторов).
· Экспериментальное продление жизни.
Геропротекторы и геропромотеры, различные подходы к их тестированию.
Ограничение питание. Физическая активность. Антиоксиданты. Латирогены.
Комплексоны. Ионизирующая радиация. Возможные последствия увеличения видовой
продолжительности жизни.
· Старение простейших. Представления о старении
бактерий, грибов, растений, микоплазм и т. п. Современное состояние
геронтологических исследований в России и за рубежом.
Библиография
Биология старения. Л.: Наука, 1982.
Виленчик М. М. Биологические основы старения и
долголетия. М.: Знание, 1987.
Войтенко В. П. Полюхов А. М. Системные механизмы
развития и старения. Л.: Наука, 1986.
Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С.. Биология
продолжительности жизни. М.: Наука, 1991.
Дильман В. М. Большие биологические часы. М.:
Знание, 1981.
Дубина Т. Л., Разумович А. Н. Введение в
экспериментальную геронтологию. Минск: Наука и техника, 1975.
Канунго М. Биохимия старения. М.: Мир,
1982.
Комфорт А. Биология старения. М.: Мир,
1967.
Лемб М. Биология старения. М.: Мир,
1980.
Рязанов А.Г. Рибосома и секрет
долголетия//Молекулярная биология. 2001. Т.35. №4.
Фролькис В. В. Мурадян Х. К. Экспериментальные
пути продления жизни. Л.: Наука, 1988.
Austad Steven N. Why we age. N.Y.: John Wiley
and Sons, 1997.
Finch C.E., Ruvkun G. The genetics of
aging//Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. №2. P. 435-462.
Levine R.L., Stadtman E.R. Oxidative
modification of proteins during aging//Experimental Gerontology. 2001. № 36.
P. 1495- 1502.
Ryazanov A.G., Nefsky B.S. Protein turnover
plays a key role in aging//Mechanisms of Agening and Development. 2001. № 123.
P. 245-253.