Прогресс в лечении невропатических болей, наметившийся в последнее время,  обусловлен расширением представлений о патофизиологических механизмах, лежащих в  их основе. Боль, которая связана с активацией ноцицепторов после тканевого  повреждения, соответствует степени тканевого повреждения и длительности действия  повреждающих факторов, а затем полностью регрессирует после заживления,  называется ноцицептивной или острой болью. Вместе с тем, боль может сохраняться  или появляться после заживления, не неся в этом случае защитной функции и  становясь причиной страдания. Такие боли обычно развиваются при поражении  периферической или центральной нервной системы и носят название  невропатические боли. Периферические невропатические боли могут быть  связаны с поражением периферического нерва, корешка или ганглия. Если поврежден  непосредственно периферический нерв, ниже узла заднего корешка, то центральная  нервная система продолжает получать афферентную импульсацию из самого  периферического нерва, выше места повреждения и из эктопических источников ее  генерации. В этом случае всегда возникает патологическая сенсорная афферентация  с развитием периферических невропатических болей. Если нерв поврежден выше узла  заднего корешка или имеется повреждение проводников болевой чувствительности на  уровне спинного или головного мозга, то развивается сенсорная деафферентация, с  развитием центральной (деафферентационной) невропатической боли.

Невропатическая боль представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой)  болью и вызванной (стимулозависимой) гипералгезией.

Спонтанная боль. Спонтанная боль делится на два вида: симпатически  независимую боль и симпатически поддерживаемую боль. Симпатически независимая  боль развивается в результате повреждения периферического нерва, как правило,  носит стреляющий, ланцинирующий характер и исчезает или значительно регрессирует  после местной блокады анестетиком поврежденного периферического нерва или  пораженного участка кожи. Симпатически поддерживаемая боль, как правило, носит  жгучий характер, может сочетаться с изменением кровотока, терморегуляции и  потоотделения, двигательными расстройствами (повышение мышечного тонуса,  дистония, усиление физиологического тремора), трофическими изменениями кожи и ее  придатков, подкожных тканей, мышц и костей и регрессирует после проведения  симпатической блокады [1].

Гипералгезия. Вторым компонентом невропатической боли является  гипералгезия. По локализации выделяют первичную и вторичную гипералгезию.  Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннервации поврежденного нерва или в  зоне тканевого повреждения. Вторичная гипералгезия имеет более широкое  распространение, выходя далеко за границы тканевого повреждения или зону  иннервации поврежденного нерва. В зависимости от вида вызвавшего стимула  гипералгезия может быть тепловой, холодовой, механической и химической.  Первичная и вторичная гипералгезия являются неоднородными. Первичная  гипералгезия представлена тремя типами тепловая, механическая и химическая, а  вторичная гипералгезия двумя механической и холодовой. Тепловая гипералгезия  является ведущим симптомом боли, связанной с воспалением. Этот симптом  наблюдается также при невропатии, но всегда только в зоне тканевого повреждения  (первичной гипералгезии). Механическую гипералгезию принято разделять на два  типа динамическая, связанная с динамическим раздражением, и статическая,  связанная со статическим раздражением. Динамическая гипералгезия может быть  вызвана легким скользящим прикосновением и, в зависимости от способа вызывания,  подразделяется на два подвида. Первый аллодиния или гипералгезия, связанная с  раздражением кисточкой (кисточковая гипералгезия), легким прикосновением конским  волосом, комочком ваты и т.п. Второй подвид это гипералгезия на укол иглой.  Статическая гипералгезия может быть вызвана легким тупым надавливанием и  поколачиванием. Динамическая гипералгезия наблюдается в зоне первичной и  вторичной гипералгезии. Холодовая гипералгезия возникает при постепенном  охлаждении пораженной области и часто описывается больными, как жгучая боль.  Обычно клинически исследуются такие виды вторичной гипералгезии, как аллодиния,  гипералгезия на укол иглой и холодовая гипералгезия [2].

Патофизиологические механизмы спонтанной боли

В основе развития спонтанной (стимулонезависимой) боли лежит активация  первичных ноцицепторов (афферентных С-волокон). В зависимости от морфологических  (наличие миелина) и физиологических (скорость проведения) характеристик  нервные волокна делятся на три группы: А, В и С. С-волокна являются  немиелинизированными медленнопроводящими волокнами и относятся к путям болевой  чувствительности. Потенциал действия на мембране нейронов развивается в  результате действия ионного насоса, осуществляющего транспорт ионов натрия  натриевых каналов. В мембранах чувствительных нейронов обнаружено два типа  натриевых каналов. Первый тип каналов отвечает за генерирование потенциала  действия и расположен во всех чувствительных нейронах. Второй тип каналов  находится только на специфических ноцицептивных нейронах, эти каналы гораздо  медленнее активируются и инактивируются, по сравнению с каналами первого типа, и  также медленно вовлекаются в развитие патологического болевого состояния.  Повышение плотности натриевых каналов ведет к развитию очагов эктопического  возбуждения, как в аксоне, так и в самой клетке, которые начинают генерировать  усиленные разряды потенциалов действия. Кроме того, после поражения нерва и  поврежденные, и интактные афферентные волокна приобретают способность  генерировать эктопические разряды за счет активации натриевых каналов, что и  ведет к развитию патологической импульсации из аксонов и тел нейронов. В ряде  случаев стимулонезависимая боль является симпатически обусловленной. Развитие  симпатически обусловленной боли связано с двумя механизмами. Во-первых, после  повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных  аксонов С-волокон начинают появляться a-адренорецепторы, которых в норме на этих  волокнах нет, чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из  терминалей постганглионарных симпатических волокон. Во-вторых, повреждение нерва  также вызывает прорастание симпатических волокон в узел заднего корешка, где они  оплетают в виде корзинок тела чувствительных нейронов и таким образом активация  симпатических терминалей провоцирует активацию чувствительных волокон [2, 3].

Патофизиологические механизмы гипералгезии

Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает, в  основном, в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения  периферических ноцицепторов. Ноцицепторы становятся чувствительными за счет  биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте  повреждения. Этими веществами являются: серотонин, гистамин, нейроактивные  пептиды (вещество Р и кальцитонин-ген-связанный пептид), кинины, брадикинин, а  также продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) и  цитокины. В процесс вовлекается также категория ноцицепторов, называемых спящими,  которые в норме не активны, но активируются вслед за тканевым повреждением.  Вследствие такой активации увеличивается афферентная стимуляция нейронов заднего  рога спинного мозга, что и является основой развития вторичной гипералгезии.  Увеличенная афферентная стимуляция, поступающая от сенсибилизированных и  активированных спящих ноцицепторов, превышает болевой порог и за счет  высвобождения возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата) повышает  возбудимость чувствительных нейронов заднего рога. Вследствие увеличения  возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с  зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих  интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. В связи с этим раздражение  неповрежденных сенсорных волокон, которые иннервируют окружающие зону  повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных  нейронов, что проявляется болью вторичной гипералгезией.  Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию  аллодинии, то есть появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме  ими не сопровождается (например, тактильное). Аллодиния возникает в ответ на  афферентную импульсацию, проводящуюся по Аb-волокнам от низкопороговых  механорецепторов (в норме активация низкопороговых механорецепторов не связана с  болевыми ощущениями). Аb-волокна относятся к группе миелинизированных  быстропроводящих волокон, которые подразделяются на Аa, Аb, Аg и Аd,  соответственно убыванию толщины миелинового слоя и скорости проведения импульса.  Изменения возбудимости центральных отделов ноцицептивной системы, связанные с  развитием вторичной гипералгезии и аллодинии, описываются термином  центральная сенситизация. Центральная сенситизация характеризуется тремя  признаками: появлением зоны вторичной гипералгезии; усилением возбудимости  чувствительных нейронов на надпороговые раздражения и их возбуждение на  подпороговое раздражение. Эти изменения клинически выражаются появлением  гипералгезии на болевые стимулы, распространяющейся гораздо шире зоны  повреждения, и включают появление гипералгезии на неболевую стимуляцию [2, 3].

Клиническое обследование, направленное на определение характера боли и  выявление различных видов гипералгезии, может позволить не только  диагностировать наличие синдрома болевой невропатии, но и на основе анализа этих  данных идентифицировать патофизиологические механизмы развития боли и  гипералгезии. Знание механизмов, лежащих в основе развития симптомов  невропатической боли, позволяет вырабатывать патофизиологически обоснованную  стратегию лечения. Только тогда, когда будут установлены механизмы развития  синдрома невропатической боли в каждом конкретном случае, можно ожидать  положительных результатов лечения. Точная диагностика патофизиологических  механизмов позволяет проводить адекватную и специфическую терапию.

Лечение невропатической боли

Лечение синдрома невропатической боли подразумевает воздействие на  этиологические факторы, являющиеся причиной заболевания,  сопровождающегося развитием боли и лечение собственно болевого синдрома. Однако  в настоящее время показано, что лечение должно быть направлено не столько на  этиологические факторы, вызывающие какое-либо заболевание, сопровождающееся  невропатической болью, сколько на ее патофизиологические механизмы  [3, 4, 5, 6, 7]. Лекарственные препараты для лечения невропатических болей  подразделяются на 3 класса:

1) местные анальгетики;

2) адьювантные анальгетики;

3) анальгетики из группы опиатов.

Местные аналгетики: Следует различать истинные местные аналгетики от  трансдермальных анальгетиков, так как существует значительное различие между  местными и трансдермальными препаратами. Препараты именно местного действия  обладают следующими характеристиками:

эффективно проникают через кожные покровы;

оказывают действие только на локальную активность в периферических тканях,  например, периферические ноцицепторы в коже;

их концентрация в крови не достигает уровня, измеряемого лабораторными  тестами;

не имеют системных побочных эффектов;

не вступают в реакции лекарственного взаимодействия.

Препараты лидокаина. Клинический опыт применения показывает  эффективность препаратов лидокаина при таких невропатических болях, как  диабетическая полиневропатия, опоясывающий герпес, постмастэктомические боли,  комплексный регионарный болевой синдром. Используются гели с 2,5% и 5%  содержанием лидокаина. Препараты наносятся местно на кожу в области боли и  гипералгезии. Из острых побочных эффектов может наблюдаться раздражение кожи в  области нанесения, которое чаще всего незначительное и быстро проходит.  Хронических побочных эффектов не отмечено, привыкание не развивается [4, 5, 6].

Препараты капсаицина. Капсаицин активное вещество, содержащееся в  красном жгучем перце (чили), которое истощает запасы субстанции Р в терминалях  сенсорных волокон. Контролируемые исследования применения местных  капсаицинсодержащих препаратов (содержание капсаицина 0,075%) при лечении  хронических невропатических болей, таких как постгерпетическая невралгия и  диабетическая полиневропатия дали неоднозначные результаты. Часть исследований  дали положительные результаты, в других эффективность препаратов капсаицина не  подтверждается. В настоящее время местное применение капсаицина не рекомендуется  для большинства пациентов с невропатическими болями [5].

Адьювантные аналгетики. Адьювантными аналгетиками называют препараты,  которые изначально рекомендованы не для лечения боли, а для терапии других  состояний. Основными адъювантными аналгетиками являются антиконвульсанты и  антидепрессанты.

Антиконвульсанты. Применение антиконвульсантов для лечения  невропатических болей имеет долгую историю с того самого момента, как они стали  применяться для лечения тригеминальной невралгии. Фактически и сейчас  антиконвульсанты это препараты выбора для лечения невропатической боли [8].  Основными механизмами действия антиконвульсантов являются: блокирование  натриевых каналов, генерирующих патологическую импульсацию; стимуляция  ГАМК-ергической активности; действие как антагонистов глутамата. Для лечения  невропатических болей используют следующие препараты: карбамазепин в дозе  400-600 мг/сут, фенитоин 300 мг/сут, клоназепам 4-6 мг/сут, вальпроевая кислота  1500-2000 мг/сут, ламотриджин 25-100 мг/сут, габапентин 1200-3600 мг/сут [3, 5,  8]. Средние дозы препаратов в каждом случае подбираются индивидуально.  Исследование эффективности карбамазепина и фенитоина при синдроме  невропатической боли было проведено в Клинике нервных болезней им. А.Я.  Кожевникова у больных с комплексным регионарным болевым синдромом. В ходе  исследования проводилась терапия карбамазепином в дозе 400-600 мг/сут или  фенитоином в дозе 300 мг/сут.

Применявшиеся дозы препаратов хорошо переносились пациентами и показали  достаточно высокую эффективность. Оценка эффективности терапии проводилась с  использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). В результате оценки влияния  проведенного лечения на динамику болевого синдрома положительный эффект был  отмечен в 90% наблюдений: в 62,5% наблюдений болевой синдром купировался  полностью и в 27,5% наблюдений на 50-70% от исходного уровня по ВАШ [1]. В  настоящее время эффективность карбамазепина и фенитоина для купирования  невропатических болей подтверждена контролируемыми клиническими испытаниями,  проведенными в других клиниках [5, 6, 7]. Клоназепам и препараты вальпроевой  кислоты не изучались в контролируемых исследованиях, но большая серия  неконтролируемых клинических испытаний демонстрирует их эффективность в  купировании невропатических болей. В двух больших контролируемых клинических  испытаниях показано, что габапентин эффективно купирует болевой синдром при  постгерпетической невралгии и диабетической невропатии [4, 6]. Клинические  эксперименты свидетельствуют о его эффективности при комплексном регионарном  болевом синдроме и других невропатических болях [7]. Габапентин достаточно  хорошо переносится пациентами, также не отмечено его взаимодействия с другими  препаратами. Таким образом, габапентин может стать препаратом выбора при  невропатических болях. Клинической проблемой применения габапентина является  очень широкий диапазон терапевтической дозы. Так, у одних пациентов  анальгетический эффект достигается при дозе 1200-3600 мг/сут, другим пациентам  достаточно приема 100 мг/сут и у части пациентов доза может достигать 6000 мг/сут  [5].

Антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты и антидепрессанты  ингибиторы обратного захвата серотонина, усиливают нисходящие (серотонинергические)  тормозные влияния на 5НТ рецепторы на уровне заднего рога спинного мозга.  Назначают амитриптилин до 75 мг/сут, флуоксетин 20-40 мг/сут. Исследование  эффективности антидепрессантов у больных с центральной постинсультной болью (ЦПИБ)  было проведено в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова. Исследование  показало, что назначение неселективного трициклического антидепрессанта  амитриптилина в средней суточной дозе 50 мг сопровождалось выраженным  антиноцицептивным эффектом у 60% больных (отмечено снижение интенсивности боли  по ВАШ на 20-40%). Сочетанное использование амитриптилина (50 мг/сут) и  антиконвульсантов типа клоназепама (4-6 мг/сут) или карбамазепина (400-600 мг/сут)  позволяло добиться более высокого антиноцицептивного эффекта в случаях  недостаточной эффективности монотерапии амитриптилином. У 16% больных с  отсутствием клинически значимого антиноцицептивного действия амитриптилина  применялся селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин в  средней суточной дозе 40 мг. У всех больных отмечался положительный эффект (снижение  интенсивности боли по ВАШ на 25-30%) [9]. Доказано, что трициклические  антидепрессанты могут снижать выраженность болевого синдрома или устранять его  независимо от их антидепрессивного эффекта. Большинство контролируемых  исследований показали, что антидепрессанты ингибиторы обратного захвата  серотонина малоэффективны в лечении невропатических болей. Однако несколько  малых исследований показали, что пароксетин купирует боли при диабетической  полиневропатии так же хорошо, как трициклические антидепрессанты [5].

Другие адьювантные анальгетики. К ним относятся блокаторы  NMDA-рецепторов: кетамин до 500 мг/сут, декстраметорфан 30-90 мг/сут, амантадин  50-150 мг/сут. Для профилактики побочных эффектов на фоне терапии антагонистами  NMDA-рецепторов (психотические реакции, гиперсаливация) назначают  бензодиазепиновые препараты и холинолитики. К адьювантным анальгетикам также  относят: глюкокортикоиды (преднизолон), агонист a2-адренорецепторов  тизанидин, a-адреноблокаторы (фентоламин, гуанетидин, празозин), агонисты  ГАМК-ергических рецепторов (баклофен),. блокаторы дофаминовых рецепторов (тиаприд).

Опиаты. Проблема назначения опиатов при невропатических болях до  настоящего времени остается достаточно дискуссионной. У части пациентов с  невропатической болью применение опиатов может обеспечить оптимальное  соотношение между анальгетической активностью и побочными эффектами терапии. К  примеру, опиаты в ряде случаев могут быть предпочтительнее и мягче переноситься  пожилыми пациентами, чем многие другие адьювантные аналгетики, такие как  трициклические антидепрессанты и многие антиконвульсанты. Однако в настоящее  время опиаты не могут считаться препаратами выбора при лечении невропатических  болей. Из препаратов этой группы можно рекомендовать трамадол, который  эффективен при многих хронических болевых синдромах [5]. 

Литература:

1. Новиков А.В., Яхно Н.Н., Алексеев В.В. Комплексный регионарный болевой  синдром при поражении периферических нервов. Клинические, патогенетические и  терапевтические аспекты. // Неврологический журнал. -1999. - Том 4. №5. С. 7-11.

2. Новиков А.В., Солоха О.А. Нейропатическая боль: Обозрение по материалам  журнала The Lancet. // Неврологический журнал. - 2000. Том 5. № 1. с 56- 61.

3. Woolf C., Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms,  and management. The Lancet.- 1999.- June 5.- Vol. 353. - P. 1959-64.

4. Argoff C. Postgerpetic Neuralgia. In Management of Neuropathic Pain  Syndromes. A supplement to Neurology Reviews. March 2000. P. 15-24.

5. Galer В. The Clinical Handbook of Neuropathic Pain. Education Program  Syllabus. American Academy of Neurology 52 Annual Meeting. April 29-May 6, 2000.  USA.

6. Hewitt D. Painful Diabetic Periferal Neuropathy. In Management of  Neuropathic Pain Syndromes. A supplement to Neurology Reviews. March 2000. P.  8-14.

7. Pappagallo M. Complex Regional Pain Syndromes. In Management of  Neuropathic Pain Syndromes. A supplement to Neurology Reviews. March 2000. P.  25-29.

8. Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических  неврогенных болевых синдромов. В книге: Антиконвульсанты в психиатрической и  неврологической практике. СП.б ., МИА -1994. С. 317-325.

9. Полушкина Н.Р., Яхно Н.Н. Центральная постинсультная боль. Клинические,  психологические и терапевтические аспекты. // Неврологический журнал. -1998. -  Том 3. №2. С. 13-17. 

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.